兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合鞘內(nèi)注射兩性霉素B治療隱球菌腦炎1例*

王明華　顏明明　孫佩男　張亮　武卓　趙暉　鐘明康*

（復旦大學附屬華山醫(yī)院　上?！?00040）

兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合鞘內(nèi)注射兩性霉素B治療隱球菌腦炎1例*

王明華**顏明明孫佩男張亮武卓趙暉鐘明康***

（復旦大學附屬華山醫(yī)院上海200040）

1例確診為隱球菌腦炎的患者，應用小劑量國產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體[1.5 mg/(kg·d)]聯(lián)合鞘內(nèi)注射兩性霉素B治療，達到完全緩解的療效。治療過程中觀察到的主要不良反應為低血鉀、血肌酐和尿素氮升高。提示國產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體治療侵襲性真菌病療效好，不良反應少，患者耐受性良好。

隱球菌腦炎國產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體鞘內(nèi)注射

近年來隨著廣譜抗生素、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素的廣泛應用及器官移植、靜脈營養(yǎng)、中心靜脈導管技術(shù)的開展，嚴重疾病如惡性腫瘤、糖尿病、嚴重創(chuàng)傷、腹部復雜手術(shù)、胰腺炎、急性腎功能衰竭患者的增多，侵襲性真菌病的發(fā)病率有逐年升高的趨勢[1-2]。本文報道國產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體（鋒克松）聯(lián)合鞘內(nèi)注射兩性霉素B治療一例隱球菌腦炎患者的臨床療效，旨在探討其療效及其不良反應。

1　病例資料

患者女，65歲，患有類風濕性關(guān)節(jié)炎，口服甲潑尼龍12 mg，qd。因無明顯誘因下出現(xiàn)頭痛伴反復發(fā)熱于2013年4月10日入院。人院后行腰椎穿刺，腦脊液墨汁染色見隱球菌，腦脊液乳膠凝集實驗陽性，滴度＞1∶1 280，腦脊液生化：蛋白1 309 mg/L，糖1.1 mmol/L，氯105 mmol/L；腦脊液常規(guī)：可見隱球菌；白細胞68×106/L，紅細胞未檢出。明確診斷為隱球菌腦炎，予以靜脈滴注氟康唑（0.4 g，qd）治療3 d，效果欠佳，給予兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合5-氟胞嘧啶抗感染治療，并予兩性霉素B鞘內(nèi)注射，至4月22日復查腰穿，腦脊液白細胞14×106/L，糖2.2 mmol/L，氯122 mmol/L，蛋白977 mg/L。

2　給藥方法

臨床治療方案為首日給予兩性霉素B脂質(zhì)體注射劑（上海新亞藥業(yè)，商品名：鋒克松，10 mg／瓶，批號：130204）10 mg，次日給予20 mg，第三日給予40 mg，第四日劑量增加至70 mg，并以此劑量維持治療，同時聯(lián)合口服5-氟胞嘧啶（1.5 g，qid）抗感染治療，鞘內(nèi)注射兩性霉素B 0.5 mg（上海新亞藥業(yè)，批號：121002）、地塞米松1 mg，給藥方法為在8 ml生理鹽水中加入兩性霉素B 0.5 mg、地塞米松1 mg，配制完成后予緩慢鞘內(nèi)注射，約20 min注射完成。患者用藥5 d后因胃腸道副反應停用5-氟胞嘧啶，至兩性霉素B脂質(zhì)體靜脈累積劑量達1 570 mg，兩性霉素B鞘內(nèi)注射累積劑量達4 mg后停藥，改為口服氟康唑500 mg/d維持治療，患者病情平穩(wěn)，出院維持治療，定期隨訪。

兩性霉素B最常見的不良反應是急性輸液反應畏寒、發(fā)熱。為預防兩性霉素B脂質(zhì)體不良反應，采取如下措施：①取規(guī)格為10 mg/瓶的兩性霉素B脂質(zhì)體，按照醫(yī)囑中規(guī)定的用藥劑量將其加入至濃度為5%的葡萄糖注射液500 ml中；②靜脈給予兩性霉素B脂質(zhì)體的同時給予糖皮質(zhì)激素（地塞米松）1 mg預防性用藥，以防兩性霉素B脂質(zhì)體急性輸液反應的發(fā)生；③在兩性霉素B脂質(zhì)體靜脈滴注時，應將輸液瓶及輸液管用黑色的布套進行遮擋，或就地取材用雙層黑塑料膜進行遮擋，以免使藥液的效價降低或失效；④靜脈滴注的速度應控制在20～30滴/min。

3　療效

采用兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合5-氟胞嘧啶，同時鞘內(nèi)注射兩性霉素B治療，患者癥狀完全緩解，至2013年5月4日，兩性霉素B脂質(zhì)體靜脈累積劑量達1 570 mg，兩性霉素B鞘內(nèi)注射累積劑量達4 mg后停藥，患者體溫恢復正常，未再出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱癥狀，后改為口服氟康唑500 mg/d維持治療，出院后一直口服氟康唑治療，后定期回醫(yī)院隨訪。2013年12月2日患者為復查相關(guān)指標再次住院，腦脊液檢查示腦脊液常規(guī)、生化未見明顯異常。2014年3月6日行腰椎穿刺術(shù)，腦脊液常規(guī)、生化未見明顯異常（表1），病情穩(wěn)定出院。

4　不良反應

給藥期間，密切監(jiān)測患者的體溫、脈搏、呼吸、血壓變化，治療過程中嚴密隨訪血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖變化，記錄藥物不良反應，積極對癥處理。患者用藥期間未出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、心律失常等。但是，治療過程中患者曾出現(xiàn)低血鉀，其血鉀一度降低至2.5 mmol/L（正常值：3.5～5.5 mmol/L），后靜脈給予谷氨酸鉀補充血鉀，10 d后，血鉀達到3.4 mmol/L；血肌酐和尿素氮也曾升高至162 μmol/L（正常值：50～130 μmol/L）和16.9 mmol/L（正常值：2.5～7.0 mmol/L），停用兩性霉素B脂質(zhì)體和兩性霉素B兩周后尿素氮、肌酐均恢復正常。

表1　腦脊液常規(guī)、生化檢查結(jié)果

5　討論

經(jīng)驗性抗真菌治療藥物的選擇取決于可能的真菌病原菌、藥物毒性及費用。過去幾十年中，有關(guān)抗真菌藥物的研究取得了相當?shù)倪M展，數(shù)種針對侵襲性真菌病的新藥和治療策略已進入臨床，包括氟康唑、兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)體、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、卡泊芬凈等[3]。30多年來，兩性霉素B一直是標準的經(jīng)驗性治療的選擇，在美國，伏立康唑和兩性霉素B是唯一獲批的侵襲性曲霉菌病——隱球菌腦炎的首選藥物，但兩性霉素B由于其低血鉀和腎毒性等不良反應，限制了其應用[2,4]。

兩性霉素B脂質(zhì)體是兩性霉素B的一種脂質(zhì)劑型，兩性霉素B和脂質(zhì)體按1∶7的摩爾比混合而成，其抗菌機制與兩性霉素B相仿。脂質(zhì)體包裹后增加了對真菌細胞膜內(nèi)麥角固醇的親和力，降低了對哺乳動物細胞膜膽固醇的親和力，從而提高了其抗菌活性，對宿主器官的損傷也大為降低，與兩性霉素B相比，其腎毒性較低，因而允許有更高的給藥劑量，以達到提高療效的目的[4-5]。

臨床應用兩性霉素B脂質(zhì)體的推薦劑量為3～5 mg/(kg·d)，報道中最高劑量可用到15 mg/(kg·d)，但對于侵襲性真菌病的最佳劑量尚未確定。一些研究表明：較高的兩性霉素B脂質(zhì)體治療劑量未必能獲得更高的治療有效率，卻明顯增加患者的藥物毒性。歐洲癌癥研究和治療組織進行了一項有關(guān)兩種劑量的兩性霉素B脂質(zhì)體1 mg/(kg·d)與4 mg/(kg·d)治療侵襲性曲霉菌病的早期前瞻性隨機試驗，未發(fā)現(xiàn)兩劑量組的有效率及存活率存在差異[6]。本例患者臨床應用兩性霉素B脂質(zhì)體方案為：首日給予10 mg，次日給予20 mg，第三日給予40 mg，第四日劑量增至70 mg，并以此劑量維持治療，兩性霉素B脂質(zhì)體靜脈累積劑量達到1 570 mg，約1.5 mg/(kg·d)，同時，合并應用兩性霉素B鞘內(nèi)注射，加強其對于侵襲性真菌治療的療效，且毒副作用及患者治療費用明顯減少。

兩性霉素B脂質(zhì)體致腎損傷臨床表現(xiàn)主要是血肌酐和尿素氮升高、煩渴多飲、尿比重下降、尿滲透壓升高，嚴重者出現(xiàn)急性腎功能衰竭、尿失禁等[7]。本例患者在應用兩性霉素B脂質(zhì)體后出現(xiàn)一過性肌酐、尿素氮升高，未做臨床處理，停藥后恢復。治療過程中，患者出現(xiàn)低鉀血癥，血鉀一度降低至2.5 mmol/L，后給予谷氨酸鉀補充血鉀后得到糾正，血鉀升至3.4 mmol/L。

總之，作為隱球菌腦炎經(jīng)驗治療的首選藥物，兩性霉素B脂質(zhì)體相對普通的兩性霉素B具有較小的毒副作用。但在其應用時，應對患者的耐受性做整體評價，選擇合適的治療劑量；應用過程中，需密切觀察患者的癥狀與體征，及時進行相應化驗檢查，及早發(fā)現(xiàn)不良反應，積極對癥支持治療。

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[2]Deray G. Amphotericin B nephrotoxicity[J]. J Antimicrob Chemother, 2002, 49( Suppl 1): 37-41.

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One case reports on domestic liposomal amphotericin B combined with intrathecal injection of amphotericin B in the treatment of Cryptococcus encephalitis*

WANG Minghua**, YAN Mingming, SUN Peinan, ZHANG Liang, WU Zhuo, ZHAO Hui, ZHONG Mingkang***
(Department of Clinical Pharmacy, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

A case of patient with Cryptococcus encephalitis achieved clinical complete remission after she

a therapy of the intravenous injection of low dose of domestic liposomal amphotericin B [1.5 mg/(kg·d)] combined with the intrathecal injection of amphotericin B. The main adverse reactions observed during the treatment were hypokalemia and the increase of both creatinine and blood urea nitrogen levels. This therapy showed a good efficacy, relatively less adverse reactions and better tolerability of patient when applied in the treatment of invasive fungal disease.

Cryptococcus encephalitis; liposomal amphotericin B; intrathecal injection

R978.5; R519.4

B

1006-1533(2015)23-0039-03

2012年上海市科委產(chǎn)學研醫(yī)項目（12DZ1930402）

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王明華（1981-），男，博士，主治醫(yī)師，研究方向：細菌耐藥機制。E-mail: mhwang007@126.com

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鐘明康（1963-），男，教授，博士生導師，主要從事抗菌藥物合理應用及細菌耐藥機制研究。E-mail: mkzhong@medmail.com.cn

（2015-09-14）