整合素與血管生成的關系研究進展

陳國歡(綜述)，林群英(審校)

(福建莆田學院附屬醫院呼吸內科，福建 莆田 351100)

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整合素與血管生成的關系研究進展

陳國歡※(綜述)，林群英(審校)

(福建莆田學院附屬醫院呼吸內科，福建 莆田 351100)

摘要：整合素是一類由α、β兩個亞基組成的異源二聚體，是一種細胞黏附分子；其配體是細胞外基質成分，參與細胞黏附、信號轉導、血管生成等眾多生理、病理過程，具有廣泛的生物學功能。血管生成是指在微血管床上芽生出新的以毛細血管為主的血管系統，此過程離不開整合素。整合素與眾多促血管生成的細胞因子交互作用，通過參與內皮細胞的激活、遷移、增殖和抑制內皮細胞凋亡等過程，從而在血管生成過程中起重要作用。該文就整合素與血管生成的關系研究進展予以綜述。

關鍵詞：整合素；血管生成；內皮細胞；功能；機制

整合素是一種廣泛分布于多種細胞表面的跨膜糖蛋白受體，大多為依賴于鈣離子的親異性細胞黏附分子。血管生成是組織生長、發育、創傷修復、慢性炎癥發展、腫瘤浸潤轉移等生理、病理基礎；整合素是調節血管生成極其重要的因子，其和細胞外基質(extracellular matrix，ECM)特異性結合后介導細胞內外雙向信號轉導，在血管內皮細胞激活、遷移、增殖、抑制凋亡等過程中起重要作用[1]。近幾年來，以整合素為靶點的研究方興未艾，在一些惡性腫瘤的靶向治療、缺血性心臟病的誘導性血管生成、血管增殖性疾病、炎癥性疾病的治療等領域有著眾多的研究和臨床應用。現就整合素與血管生成的關系研究進展綜述如下。

1整合素的組成和結構

1.1整合素的組成整合素家族是由α、β兩個亞基通過非共價鍵連接的異源二聚體分子，每種α、β亞基都是Ⅰ型穿膜糖蛋白[2]。α亞基相對分子質量為(120～180)×103，β亞基為(90～110)×103；哺乳動物中至少由18種α亞基(α1～α11、αL、αM、αV、αⅡb、αD、αE、αX)和9種β亞基(β1～β9)組成25種不同的整合素[3]。一種整合素可存在于多種不同的細胞表面，而一種細胞又可表達幾種不同的整合素。整合素的兩個亞基均含有3個區域，即長的胞外區(700～1100個氨基酸)、跨膜區和短的胞內區(20～60個氨基酸)；但β4亞基是個例外，其胞內區超過1000個氨基酸[4]。兩個亞基功能各異，α亞基與基質特異性黏附有關，β亞基則主要參與細胞的信號轉導；整合素可與ECM發生類似“受體-配體”的結合反應，主要通過識別配體分子中的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列(RGD)而發生粘連[5]。利用整合素和RGD序列特異性結合這一特點，科學家設計出高度針對腫瘤細胞治療的藥物和載體并應用于實驗和臨床的靶向治療[6]。α亞基胞外區有一重復序列，這一結構可能有助于其與二價陽離子的結合，后者將影響配體的特異性和親和性[3]。整合素α、β亞基的胞外區有一鉸鏈樣結構，由N末端球形區域相連形成，是胞外配體結合部位；跨膜區相對保守，但近膜區域變異多樣，故功能不盡相同；整合素的胞內區通過一些肌動蛋白結合蛋白(如黏附斑激酶、黏附蛋白等)與肌動蛋白相連，導致胞內酶鏈系統激活并發生信號轉導[7]。

1.2整合素的結構整合素的大體結構可概括為“一頭連二腿”。 “一頭”位于胞外區，是配體結合域，由α亞基中的β片層結構和β亞基中的Ⅰ結構域組成，兩者形成凹槽結構，可結合含有RGD序列的小的環狀多肽[8]；“二腿”則是指α亞基中的Calf1、Thigh、Calf2 3個結構域和β亞基中的Hybrid、PSI(plexin-semaphorin-integrin)、4個表皮生長因子樣結構域和β尾部結構域[3]。

2整合素的配體

大多數整合素家族成員的配體是ECM成分(如層粘連蛋白、纖維粘連蛋白、玻連蛋白、膠原蛋白、血小板凝血酶敏感蛋白、細胞間黏附分子1、C3b、血管細胞黏附分子、Von Willbrand因子等)；一個整合素分子可結合多種配體或單一配體(較少見)，不同的整合素也可結合相同的配體[9]。

3整合素的功能

整合素的功能因組成亞基不同而各異，其α/β組合形式決定著配體與受體結合的特異性；例如，β1亞基主要介導細胞與ECM的黏附；β2亞基主要介導白細胞間的相互作用；β3亞基主要介導血小板的聚集、血栓形成[3]。整合素通過介導信號轉導發揮功能，其結構基礎是灶性黏附，含配體-整合素-細胞骨架跨膜信息系統；整合素生物學功能廣泛，參與和調節血管生成過程從而在腫瘤侵襲、浸潤、轉移等過程中起著重要作用；還可介導細胞增殖、遷移、細胞凋亡；調節白細胞募集、免疫應答；參與創面修復、血液凝固等[10-15]。

4血管生成

血管生成是指活體組織在毛細血管和毛細血管后微靜脈的基礎上生長出新的毛細血管性血管的過程。它是在血管生成因子的作用下，內皮細胞增殖、遷移形成血管條索并出芽、分支形成血管網絡的復雜過程；其主要步驟為血管細胞外基膜和內皮基質降解；內皮細胞激活、增殖、遷移、形成管腔；內皮細胞管道化分支形成血管環和形成新的基膜；周細胞包繞基膜，新生毛細血管成熟[16]。血管生成見于多種生理病理過程中(如動物胚胎發育、損傷和炎癥的愈合、腫瘤浸潤和轉移、糖尿病視網膜病變、類風濕性關節炎病灶破壞、動脈粥樣硬化等)，且血管生成是一種復雜的、多步驟的過程，涉及在各種生長因子、黏附因子、抑制因子共同調節下，依靠內皮細胞、ECM、其他周圍細胞三者間的相互作用才能完成[17]。

5整合素在血管生成中的作用及其機制

血管生成過程需要在眾多細胞因子間以特定的時空方式相互調節下完成，其中恰當的整合素和ECM作用是血管生成十分重要的兩個因素[18]。許多整合素分子均能影響血管生成(如αVβ3、α5β1、α2β1、α1β1等)，其中以α1β3尤為重要[19]。國內有研究表明，含有RGD序列的蛋白質、聚合物、藥物、脂質體、病毒或基因運輸載體等可特異地靶向結合到腫瘤細胞αVβ3表面，從而具有直接抗腫瘤細胞增殖、黏附、遷移、浸潤和腫瘤血管新生等功能[20]。

5.1參與內皮細胞的激活和遷移αVβ3整合素可通過基質金屬蛋白酶完成這一過程，其同時黏附基質金屬蛋白酶和ECM，并促進內皮細胞分泌和誘導基質金屬蛋白酶激活，后者可降解ECM成分，并使內皮細胞的特異性激活因子——血管內皮生長因子從ECM中釋放出來，從而為內皮細胞遷移打下基礎[21]。

5.2介導內皮細胞增殖微血管生成的一個重要步驟是激活后的內皮細胞增殖(從G1期進入S期)，此過程需要通過整合素與生長因子的協同作用；雖然兩者都能激活細胞外信號調節激酶，但它們單獨作用時均不足以刺激產生下游信號周期蛋白D1，而周期蛋白D1和p21的表達是內皮細胞從G1期進入S期所必須的[22]。故只有聯合整合素和生長因子兩種信號才能激活細胞外信號調節激酶，進而促進細胞增殖。

5.3抑制內皮細胞凋亡眾所周知，體外無血清體外培養內皮細胞時，胞外基質的各種分子，如玻連蛋白、纖維粘連蛋白、層粘連蛋白、骨生成素等可保護內皮細胞免于凋亡；其機制是玻連蛋白和骨生成素與α5β3結合后通過鳥苷三磷酸結合蛋白原癌基因產物和酪氨酸激酶Src，誘導胞內核因子κB表達增加，促進細胞存活[23]。而α5β3中和抗體則可阻斷這種作用，證明α5β3可抑制內皮細胞凋亡。不同的整合素抑制內皮細胞凋亡的機制不盡相同，αVβ3與胞外配體結合后通過絲裂原活化蛋白激酶途徑抑制p53活性，降低p21WAF/CIP1(一種細胞周期抑制劑)的表達，結果Bcl-2/Bax比值增加、抑制內皮細胞凋亡[24]。與上實驗方法相似，應用αVβ3的單克隆抗體后觀察到p53基因被激活，p21表達上升，最終誘導內皮細胞凋亡[25]。

5.4整合素參與血管生成研究表明，促進血管生成的細胞因子主要有血管內皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子、血管生成素、血小板來源的內皮細胞生長因子、腫瘤壞死因子、轉化生長因子β、存活蛋白、促紅細胞生成素等，尤以前兩者為重要；另一類促進血管生成的物質是黏附因子[26]。基質金屬蛋白酶降解基膜糖蛋白及ECM成分后內皮細胞激活，整合素分子和配體相結合，通過介導血管內皮細胞的遷移和黏附，促進新生血管成熟和穩定[27]。實驗表明，整合素α6亞基能增加生長因子50%生物學效能，而應用單克隆抗α6抗體后血管生成消失[28]。此外，α5β1在前列腺轉移癌細胞中高表達，且與血管內皮生長因子和血管內皮生長因子受體正相關，說明α5β1整合素與腫瘤組織血管生成和轉移密切相關[29]。整合素與多種細胞因子交互作用、相互協同，最終促進血管生成。

6小結

整合素和血管生成過程緊密聯系，共同存在并參與眾多生理、病理過程。通過研究，有望在某些炎癥性疾病(如多發性硬化癥、炎癥性腸病)新的分子靶點藥物研發、肺癌等惡性腫瘤侵襲轉移的靶向治療、預后判斷和藥物開發、缺血性心臟病的誘導性血管生成治療、實現血運重構、改善心功能等領域開辟新思路，取得突破并應用于臨床[30-32]。然而，整合素和血管生成兩者之間的作用方式、機制及信號轉導途徑是很復雜的，隨著對其研究的進一步深入，相信其會在更廣闊的領域發揮更重要的作用。

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Research Progress on the Relationship between Integrin and Angiogenesis

CHENGuo-huan,LINQun-ying.

(DepartmentofRespiratoryMedicine,AffiliatedHospitalofPutianUniversity，Putian351100，China)

Abstract：As a kind of cell adhesion molecules，integrin is a heterodimer composed of α and β subunits.With extracellular matrix components as its ligand,integrin involves in a variety of physiological and pathological process,such as cell adhesion,signal transduction,angiogenesis,etc,,with a wide range of biological functions.Angiogenesis is the process of sprouting new capillary-based vascular system in the microvascular bed,it′s inseparable from the involvement of integrin.Integrin interacts with many cytokines stimulating vascularization and plays an important role in angiogenesis through participating in theactivation,migration,proliferation of endothelial cells,and inhibiting apoptosis of endothelial cell,and so on.

Key words：Integrin； Angiogenesis； Endothelial cell； Function； Mechanism

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.014

中圖分類號：R34

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)03-0420-03

收稿日期：2013-07-22修回日期：2014-05-15編輯：相丹峰 2014-04-04修回日期：2014-07-30編輯：鄭雪