糖尿病相關研究的最新進展

高　峰

天津市第二醫(yī)院內分泌科　300141

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糖尿病相關研究的最新進展

高峰

天津市第二醫(yī)院內分泌科300141

摘要在過去的20年中，全球范圍內糖尿病患者增加了2倍以上。兒童、青少年及青年人群中2型糖尿病發(fā)病率快速增長是最令人擔憂的問題。研究者們以前將目光集中關注于傳統(tǒng)的糖尿病危險因素(如遺傳、環(huán)境因素、生活及行為方式)，但最新的研究更側重于從多方面探討和研究糖尿病的關聯(lián)疾病。流行病學資料提示，由糖尿病帶來的全球醫(yī)療費用支出的增長已經(jīng)不堪重負，同時，糖尿病相關疾病增加了治療費用。因此，應該更加關注非傳統(tǒng)因素與糖尿病間的關系。鑒于目前糖尿病的復雜性及異質性，需要采取綜合的預防措施。另外，探討并更好的理解潛在和關聯(lián)決定因素，對于制定糖尿病預防策略至關重要。目前關于行為干預在糖尿病治療中的作用、單基因糖尿病、下丘腦-垂體-性腺軸與糖尿病的關系、多囊卵巢綜合征等與糖尿病的關系研究較為關注。

關鍵詞糖尿病相關研究進展

近年來，生活方式的改變和全球一體化使社會、政治體系、環(huán)境以及人類行為均發(fā)生了巨大變化。無論在發(fā)達國家還是發(fā)展中國家，糖尿病以及肥胖的患者數(shù)量均顯著增加[1，2]。作為一種全球性流行病，糖尿病已經(jīng)嚴重威脅到人類健康并造成了巨大的經(jīng)濟負擔。如今，糖尿病(主要是2型糖尿病)以及其他非傳染性疾病如心血管疾病，已經(jīng)成為21世紀醫(yī)療衛(wèi)生領域的主要挑戰(zhàn)[3]。本文就近幾年糖尿病相關疾病的研究做一綜述。

1行為干預的作用

越來越多的國外文獻資料顯示，通常由護士或已認證的糖尿病教育工作者制定的疾病管理規(guī)劃可以成功的改善血糖水平，尤其是納入行為干預時。然而，哪些具體行為和/或教育策略對于支持生活方式改變并克服有效自我管理的障礙是必須的，目前仍知之甚少。

兩項最新研究結果[4，5]顯示：通過衛(wèi)生保健干預改善患者自我管理相關行為有助于控制不佳的糖尿病患者血糖達標。Weinger[4]等的研究證實，支持糖尿病患者自我保健改進的心理行為策略可被成功的運用于臨床實踐。Sperl-Hillen[5]等人的研究發(fā)現(xiàn)，與群體教育相比，個體教育、認證的糖尿病健康教育者的輔導更為有效。

然而，其他的研究顯示，對社會地位及經(jīng)濟地位均較低的患者人群不容忽視。Frosch[6]等人對201名血糖控制不佳的2型糖尿病患者進行的研究中，患者的社會、經(jīng)濟地位均較低，這一人群的治療及結果呈現(xiàn)最大差異。但是，上述所有研究均表明，對于那些尚未達到治療目標的糖尿病患者來說，糖尿病的自我管理支持干預仍是一種重要的治療手段。

理想情況下，糖尿病預防應該多管齊下包括：以生活方式干預為主的預防，基于學校和工作單位的社區(qū)管理和教育，調整食物供給和城市規(guī)劃。妊娠期糖尿病對2型糖尿病的預防和控制有重要啟示。高血糖導致的表觀遺傳學變化可以兩代相傳。有效地預防和干預才能打破后代患糖尿病的惡性循環(huán)。同時，針對糖尿病并發(fā)癥的預防也非常必要，尤其是在資源缺乏的情況下。目前糖尿病正在危及更年輕一代，這種不良影響將會越來越嚴重。尤其是在少數(shù)民族和經(jīng)濟不發(fā)達的國家，糖尿病的主要不良影響將更加突出。

2單基因糖尿病

單基因糖尿病是分子病因明確的一類糖尿病。其發(fā)病原因為單一基因缺陷，具有發(fā)病率低、臨床異質性高、確診率低的特點。開展單基因糖尿病的研究能了解胰島β細胞功能缺陷及胰島素抵抗的機制及其上游機制，有利于制定基于分子遺傳學診斷給予個體化治療。

目前臨床上將單基因糖尿病分為三大類：β細胞功能遺傳缺陷(青少年發(fā)病的成年型糖尿病MODY、新生兒糖尿病、線粒體糖尿病)；胰島素作用遺傳缺陷；其他單基因糖尿病(特殊類型糖尿病)。其中對于MODY的研究較為清楚。當今國際上公認的MODY分型是按照美國糖尿病學會[7]的責任基因分型法，其中對于不同亞型的比較在國內外的文獻中均見報道。嚴晉華[8]等對于中國人群中MODY患者不同亞型的突變頻率進行了研究發(fā)現(xiàn)，在中國人群中最易發(fā)生突變的為MODY2型(責任基因為GCK)占4%和MODY3型(責任基因為HNF-1A)占5%。Ng Mc[9]等對于MODY的不同亞型從多個方面進行了研究，包括高血糖癥的發(fā)生、高血糖癥的嚴重程度、微血管并發(fā)癥、病理生理學特點、非糖尿病性相關特征，從中發(fā)現(xiàn)MODY患者微血管并發(fā)癥常見于MODY1型(責任基因HNF-4A)、MODY3型和MODY5型(責任基因HNF-1B)；高血糖癥的進行性加重多見于MODY1型和MODY3型；病理生理學改變中以β細胞功能障礙為主的多見于MODY1型、MODY3型和MODY4型(責任基因IPF-1)。現(xiàn)階段國內公認的MODY主要責任基因為突變基因尚不明確的MODYx基因，有待于進一步的研究。

對于新生兒糖尿病目前在我國報道的較少，缺乏患病率和發(fā)病率的可靠數(shù)據(jù)。關于線粒體基因突變所致糖尿病特點和定義我國糖尿病學分會早在2005年就提出了專家建議[10]。

3下丘腦-垂體-性腺軸與糖尿病

下丘腦-垂體-性腺軸(HPGA)是人體內分泌系統(tǒng)的一個重要組成部分。生理情況下，下丘腦的神經(jīng)生殖核團合成并分泌促性腺激素釋放激素，刺激垂體前葉合成及分泌促性腺激素，最后作用于睪丸或卵巢產(chǎn)生性激素。性激素除作用于外周組織外，還會對下丘腦、垂體產(chǎn)生抑制作用。此外，下丘腦-垂體-性腺軸還受情緒、環(huán)境和其他一些激素的調節(jié)。

糖代謝與HPGA作為內分泌與代謝研究領域的兩個主要方面，二者之間的功能存在密切的聯(lián)系。一方面糖代謝異常會影響HPGA功能，導致患者性激素紊亂進而出現(xiàn)性腺功能減退。有研究表明[11]，不論是葡萄糖攝入導致的急性高血糖還是以2型糖尿病為代表的慢性高血糖者都可觀察到黃體生成素脈沖及性激素水平的下降。Annamaria[12]等學者在分子水平也證實了高血糖可以減弱神經(jīng)元促性腺激素釋放激素基因和蛋白質的表達，對促性腺激素釋放激素神經(jīng)元產(chǎn)生抑制作用，從而影響HPGA的功能。在臨床上，1型糖尿病患者黃體生成素、卵泡刺激素和游離睪酮多在正常范圍，患者發(fā)生性功能減退較2型糖尿病少見。可見，2型糖尿病患者性腺軸的損傷不僅僅受高血糖的影響，動物實驗及臨床試驗均顯示，低血糖是通過減弱促性腺激素釋放激素脈沖發(fā)生器的活性而抑制黃體生成素脈沖的分泌，從而抑制HPGA的功能，但是對于低血糖導致HPGA功能受抑制的具體機制尚不清楚，缺糖損傷以及低血糖過程中神經(jīng)內分泌通路的組分可能均參與該過程。另一方面性激素參與調解糖代謝[13，14]。首先，性激素通過與核受體結合調解基因轉錄、翻譯，而參與胰島素的合成與分泌；其次，非基因作用包括激活第二信使通路來維持體內糖代謝穩(wěn)態(tài)；此外，雌激素還可以通過調解ATP敏感的鉀通路以及鈣離子信號而調解胰島素分泌。由此可見，性激素對胰島β細胞產(chǎn)生保護作用，性激素水平降低與糖尿病的發(fā)生風險相關，但是否能用于預測2型糖尿病的發(fā)生尚存在爭議。對性腺功能低下的糖尿病患者進行激素替代治療有可能改善胰島素抵抗、控制血糖水平，但尚缺乏充足的臨床證據(jù)[15]。目前研究較明確的[16]是性激素結合球蛋白水平降低是2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的獨立危險因素，并對疾病的發(fā)生有預測作用。一些常見的性腺功能減退性疾病患者，其糖代謝異常的患病率均顯著增高。

4多囊卵巢綜合征與糖尿病

多囊卵巢綜合癥(PCOS)是一種常見的婦科內分泌疾病。早期對于該疾病的癥狀描述包括月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、慢性無排卵性不孕、多毛、肥胖等。我國在2011年推出了中國PCOS診療標準，目前國際上比較公認的診治指南為2013年美國內分泌學會頒布的指南，該指南從診斷標準、合并的其他臨床問題及治療策略三個方面提出建議。指南沿用了2003年鹿特丹診斷標準，即符合以下3條中的2條，并排除其他疾病導致的類似臨床表現(xiàn)，即可診斷PCOS：(1)雄激素過多的臨床和/或生化表現(xiàn)，如多毛、痤瘡、雄激素性脫發(fā)、血清總睪酮或游離睪酮升高；(2)稀發(fā)排卵或無排卵；(3)卵巢多囊樣改變，即單側卵巢體積增大超過10ml(排除囊腫及優(yōu)勢卵泡)或單側卵巢內有超過12個直徑2~9mm卵泡。推薦所有患者篩查卵泡刺激素、催乳素及17-羥孕酮并提出該疾病易合并糖耐量異常、妊娠糖尿病和2型糖尿病。因此在治療中應注意篩查是否合并以上疾病并相應調整治療方案。在治療方面對于超重和肥胖的PCOS患者建議生活方式調整，包括飲食控制和增加運動，以減輕體重，從而減少心血管疾病和糖尿病風險；對于二甲雙胍的定位為輔助用藥，對于合并糖耐量低減或代謝綜合征且單純生活方式調整無效的PCOS患者，建議加用二甲雙胍。

PCOS在我國尚缺少全國性、大樣本、多中心的研究結果。國內部分地區(qū)小規(guī)模流調結果顯示：育齡婦女患病率為6.46%~7.2%。在PCOS患者中多毛發(fā)生幾率為65%~75%，并且在腹型肥胖患者中更為突出，而中國的2型糖尿病患者腹型肥胖明顯；痤瘡在青少年患者中發(fā)病率為14%~25%；雄激素性脫發(fā)出現(xiàn)較少且晚，有研究表明與代謝綜合征和胰島素抵抗相關。該類患者存在抑郁、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、子宮內膜癌幾率明顯高于正常人。

目前患有PCOS的女性發(fā)生不良妊娠結局的風險正在增加，這一現(xiàn)象與生殖技術或體質量指數(shù)無關。以往的研究已經(jīng)證實了PCOS與不良妊娠結局的潛在聯(lián)系。然而規(guī)模較小，很難確定高血壓、妊娠糖尿病及早產(chǎn)等相關結果對疾病的影響。最近，一項瑞典的研究[17]結果表明，患有PCOS的婦女在妊娠及分娩時面臨的風險更大，應被歸為高風險產(chǎn)婦組，同時該研究者正在考慮妊娠時服用二甲雙胍是否能改善患有PCOS婦女的妊娠結局。

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(編輯雅文)

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收稿日期2015-05-18

中圖分類號：R587.1

文獻標識碼：A

文章編號：1001-7585(2015)17-2300-03