SGLT-2抑制劑用于2型糖尿病患者的中國證據

天津醫科大學代謝病醫院糖尿病腎病科 王靖宇 常寶成

鈉-葡萄糖共轉運蛋白(sodium glucose co-transporter，SGLTs)在腎臟葡萄糖重吸收過程中起關鍵作用。葡萄糖及鈉離子與腎小管上皮細胞刷狀緣表達的SGLT結合，以主動轉運的方式進入腎小管上皮細胞，完成葡萄糖的重吸收。人類SGLT基因家族目前已經檢測出6種：SGLT-1、SGLT-2、SGLT -3、SGLT-4、SGLT-5和SGLT-6，其中，研究最多的為SGLT-1和SGLT -2。近曲小管在解剖上分為S1、S2和S3三段。SGLT-2主要表達于近曲小管S1段，負責90%的葡萄糖重吸收，它轉運能力高而親和力低；另外10%的葡萄糖主要通過表達于近曲小管S2、S3段的SGLT-1重吸收，相比之下，它親和力高但轉運能力低。除此之外，SGLT-1還表達于小腸刷狀緣，負責腸道葡萄糖的重吸收[1]。研究發現，糖尿病患者SGLT-2的表達顯著高于健康人[2]，腎臟對葡萄糖的重吸收增加，進一步加重糖尿病患者的高血糖。因此，抑制SGLT-2可作為糖尿病的一種新的治療途徑。本文就SGLT-2抑制劑用于中國2型糖尿病患者的療效和安全性進行總結。

SGLT-2抑制劑的研發

關于SGLT-2抑制劑的研究源遠流長。早在1835年，一名法國化學家在蘋果樹根中提取了一種稱為根皮苷的物質，最初被用來治療感染性疾病，尤其是瘧疾，后來發現具有增加尿糖的作用，被認為是SGLT-2抑制劑的原型[3]。它非選擇性抑制SGLT-1和SGLT-2，增加尿糖、降低血清葡萄糖。另外，它還可以改善胰島素抵抗及胰島β細胞功能障礙。然而，它的口服生物利用率低以及嚴重腹瀉、脫水等不良反應限制了其臨床應用。因此，人們逐漸將注意力轉移至選擇性SGLT-2抑制劑的研究中。家族性腎性糖尿是由于SGLT-2基因突變導致的尿中葡萄糖排泄增加，有A、B、O三種類型，其中的O型腎臟葡萄糖重吸收功能完全缺失，而此類患者并無其他嚴重不良臨床后果，預期壽命同健康人，也為SGLT-2抑制劑這類藥物應用于臨床奠定了基礎[4]。

SGLT-2抑制劑的作用機制

1. SGLT-2抑制劑的腎臟作用機制

腎臟為重要的糖調節器官。它通過增加糖異生、葡萄糖利用以及調節葡萄糖在腎臟的濾過與重吸收等機制維持機體葡萄糖的穩態[5,6]。在生理狀態下，葡萄糖經腎小球自由濾過，由腎小管幾乎全部重吸收，葡萄糖進入腎小管上皮細胞的過程主要由SGLTs介導。健康成年人24h內腎臟濾過葡萄糖高達180g，當濾液經過腎小管時，葡萄糖及鈉離子與腎小管上皮細胞刷狀緣表達的SGLT結合，以主動轉運的方式進入腎小管上皮細胞，完成葡萄糖的重吸收過程。腎小管對葡萄糖最大的重吸收能力稱為腎小管葡萄糖最大轉運速率(the maximum transport rate，Tm)，大概相當于血糖水平11.1mmol/L，當血糖水平超過腎小管的最大重吸收能力時，尿中即可出現葡萄糖。與健康人相比，糖尿病患者Tm增加至少20%[7]。這種腎臟葡萄糖重吸收的增加必然加劇血糖的升高。因此，應用藥物抑制SGLT-2的活性減少腎臟葡萄糖的重吸收將成為糖尿病治療的新選擇[8]。

SGLT-2抑制劑的糖苷配基通過與葡萄糖競爭性結合轉運蛋白，有效抑制腎臟近曲小管SGLT-2的活性，減少腎小管上皮細胞對葡萄糖的重吸收，增加尿中葡萄糖的排泄，從而達到降低血糖的目的。這個過程并不依賴胰島素的作用，因此這類藥物的優勢是適用于糖尿病的各個階段，且低血糖風險較低。

2. SGLT-2抑制劑的腎外作用

SGLT-2抑制劑通過減少腎臟葡萄糖重吸收而增加尿糖排泄，血清葡萄糖濃度降低，由此降低的高糖毒性可以改善胰島素分泌[9,10]，減輕胰島素抵抗[11]。另外，SGLT-2抑制劑增加尿糖排泄，作為一種補償機制，機體熱量攝入增加，肝糖輸出增加[12]。然而，這并沒有導致明顯的體重增加，相反，體重有降低趨勢，考慮可能與尿糖排出增加以及其輕度滲透性利尿作用導致體液丟失有關[13]。SGLT-2抑制劑還有輕度的降壓作用。SGLT-2以1：1的比例轉運葡萄糖和鈉離子，抑制鈉離子的重吸收將有助于降低血壓水平；另外，濾液中葡萄糖濃度的增加具有輕度的滲透性利尿作用，血容量降低，血壓降低[14]。

SGLT-2抑制劑用于糖尿病患者的中國證據

目前，在全球范圍內已經有6 種S G LT-2 抑制劑類藥物相繼上市。最早上市的為達格列凈(dapaglifozin)，2012年11月獲歐盟批準，2014年1月獲美國食品藥品管理局(Food and Drug Adm inistration，FDA)批準上市。而第一個在美國上市的為坎格列凈(canagliflozin)，分別于2013年3月和11月獲美國FDA和歐盟藥品管理局批準，用于治療2型糖尿病。依帕列凈(empagliflozin)于2014年3月被歐洲藥品管理局人用醫藥產品委員會批準在歐盟上市，在2014年8月正式被美國FDA批準。伊格列凈(ipragliflozin)于2014年1月在日本上市，成為首個獲批在日本上市的SGLT-2抑制劑，隨后魯格列凈(luseogli f l ozin)及托格列凈(tofogliflozin)于同年5月獲批在日本上市。另外，埃格列凈(ertugliflozin)仍處于Ⅲ期臨床階段。一種復方制劑X igduo(達格列凈/鹽酸二甲雙胍)在2014年1月由歐盟正式批準，用于治療18歲及以上的2型糖尿病，成為第一個獲批的SGLT-2抑制劑和二甲雙胍的復方制劑。

而中國該類藥物的Ⅲ期臨床研究尚少，目前，主要集中于達格列凈和坎格列凈的研究。

1. 療效

1.1 達格列凈 它是全球第一個被批準上市的SGLT-2抑制劑類藥物。在一項中國健康人的藥代及藥效動力學研究中發現，達格列凈口服吸收迅速(Tmax≤1.5h)，沒有明顯的蓄積作用，排除半衰期10～12h，主要以其非活性代謝產物的形式經尿排出(最多占達格列凈劑量的69.7%)，極少以原型經尿排出(≤1.9%)[15]。研究顯示，每日1次5mg或10mg達格列凈均耐受良好，每日1次10mg可能更為適用[15]。在一項由紀立農教授[16]牽頭的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的達格列凈單藥治療2型糖尿病的Ⅲ期臨床研究中，共納入尚未應用降糖藥物或確診糖尿病后應用降糖藥物不超過24周的成年2型糖尿病患者514例，完成研究者共393例，其中中國348例，隨機分為3組，分別予安慰劑，5mg達格列凈和10mg達格列凈，每日1次，隨訪24周。研究發現，達格列凈單藥治療2型糖尿病的有效性及安全性均與非亞洲人群相似。本研究顯示，達格列凈具有顯著的降糖作用，且呈劑量依賴性。相對于安慰劑組，5mg及10mg達格列凈組HbA1c降幅分別為0.75%和0.82%。HbA1c在研究第4周時開始下降，且基線HbA1c水平越高，降幅越明顯。而HbA1c達標率(＜7.0%)分別為安慰劑組21.3%，5mg達格列凈組42.6%，10mg達格列凈組49.8%。非亞洲人群HbA1c達標率(＜7.0%)在相對應的三組分別為32%、44%及51%[17]，提示達格列凈單藥治療的降糖效果在亞洲及非亞洲人群相當。安慰劑組、5mg達格列凈組及10mg達格列凈組空腹血糖較基線的變化值分別為0.14mmol/L、-1.39mmol/L及-1.75mmol/L；三組餐后2h血糖平均較基線變化分別為0.06mmol/L、 -2.60mmol/L和-3.05mmol/L。觀察發現達格列凈亦有減輕體重的作用，安慰劑組、5mg達格列凈組及10mg達格列凈組體重較基線變化分別為-0.27kg、-1.64kg及-2.25kg，這與西方研究相比下降幅度更低。除此之外，由于其輕度的滲透性利尿作用，血容量降低，鈉排出增加，血壓較基線也有輕度的下降。其中三組患者收縮壓較基線的變化分別為0.8mmHg、-1.2mmHg及-2.3mm Hg；而舒張壓變化分別為0.4mm Hg、 -1.3mm Hg及-1.6mm Hg。對血脂的統計中觀察到達格列凈以劑量依賴性升高高密度脂蛋白膽固醇(highdensity lipoprotein-cholesterol，HDL-C)，三組變化分別為4.24%、9.55%和11.52%。另外，達格列凈以劑量依賴性降低甘油三酯(triglyceride，TG)水平，三組TG變化分別為-6.95%、-19.11%及-16.47%。

在四川省人民醫院進行的達格列凈治療初診斷2型糖尿病的Ⅲ期臨床研究亦觀察到了達格列凈顯著的降糖效果。經24周達格列凈治療后，安慰劑組HbA1c降幅0.38%，5mg達格列凈組HbA1c降幅1.55%，10mg達格列凈組HbA1c降幅1.81%。三組空腹血糖較基線變化分別為-1.82mmol/L、-2.65mmol/L及-2.71mmol/L。 餐后2 h 血糖較基線變化分別為-2.5 3 m m o l/L、 -2.51mmol/L及-4.77mmol/L。同時也觀察到了劑量依賴性的體重降低，較基線變化分別為-0.36kg、 -1.75kg及-2.78kg[18]。

1.2 坎格列凈 坎格列凈是第一個在美國被批準上市的SGLT-2抑制劑類藥物。一項由紀立農教授[19]牽頭的在二甲雙胍或二甲雙胍聯用磺脲類藥物基礎上加用坎格列凈治療2型糖尿病的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究中，共納入二甲雙胍或二甲雙胍聯用磺脲類藥物仍血糖控制不佳(7.0%≤HbA1c≤10.5%)的亞洲成人(18～80歲)2型糖尿病患者676人(其中中國籍患者636人)，隨訪18周，觀察該藥的有效性及安全性。研究發現，該藥物降糖效果明顯，在第18周時安慰劑組、100mg坎格列凈組及300mg坎格列凈組HbA1c較基線變化分別為-0.47%、-0.97%及-1.06%，其中前6周下降最為明顯，12周下降至最低值，維持至第18周。三組HbA1c達標率(＜7.0%)分別為27.8%、49.1%及52.9%。與安慰劑組相比，100mg坎格列凈組空腹血糖平均降低1.0mmol/L，300mg坎格列凈組平均降低1.4mmo l/L，與其他人群范圍的研究結果類似。該研究同樣觀察到了除顯著降糖作用外劑量依賴性的體重減輕[20-22]。相對于安慰劑組，100m g坎格列凈組體重平均下降2.2%(1.5kg)；300mg坎格列凈組體重平均下降2.3%(1.6kg)。體重在前三周下降更為明顯，二甲雙胍組體重下降較二甲雙胍聯用磺脲類藥物組更為明顯。坎格列凈亦有輕度的降壓作用，相對于安慰劑組，100mg坎格列凈組收縮壓平均下降3.1mmHg，300mg坎格列凈組平均下降3.4mmHg，而舒張壓變化相對小。另外，研究同樣觀察到了HDL-C的上升和TG的下降，提示坎格列凈對脂代謝亦有一定的影響。

2. 安全性

大量非亞洲人群SGLT-2抑制劑類藥物的Ⅲ期臨床研究提示，該類藥物在患者中耐受性良好。該類藥物不增加低血糖發生率，雖具有輕度的滲透性利尿作用，但并不增加電解質及酸堿平衡紊亂的發生，偶有體位性低血壓報道。因其特殊的作用機制，泌尿生殖系統感染發生率增加較為吸引人們的注意。該類藥物可輕度增加泌尿生殖系統感染發生率，但無嚴重感染報道，幾乎不影響藥物繼續應用[23]。

2.1 低血糖風險 SGLT-2類藥物不依賴于胰島素作用，因此，低血糖風險很低。在紀立農教授[16]牽頭的達格列凈多中心Ⅲ期隨機對照研究中(中國入組患者占88.5%)，5mg、10m g達格列凈組低血糖事件各報道1例，安慰劑組報道2例，沒有嚴重低血糖報道，沒有患者因低血糖退出研究。在紀立農教授[19]牽頭的坎格列凈Ⅲ期隨機對照研究中(中國入組患者占94.1%)，以血糖≤3.9mmol/L，有或無低血糖癥狀作為低血糖診斷標準。單用二甲雙胍治療組，100mg坎格列凈低血糖事件發生共8.3%，300mg坎格列凈組低血糖發生約2.7%，安慰劑組約1.8%。其中，安慰劑組報道1例嚴重低血糖事件(0.9%)(需要其他人員幫助或導致意識喪失)。 而二甲雙胍聯用磺脲類藥物組數據顯示，100m g坎格列凈組低血糖發生率為17.4%，300m g坎格列凈組低血糖發生率為16.5%，安慰劑組低血糖發生率為7.8%，兩藥聯用比二甲雙胍單藥治療低血糖事件發生率更高，這與非亞洲人群研究結果相似[20,21]。嚴重低血糖事件在100mg坎格列凈組共報道2例(1.7%)，300mg坎格列凈組報道1例(0.9%)，安慰劑組未見報道。

2.2 泌尿系及生殖道感染 SGLT-2抑制劑通過增加尿糖排泄而降低血糖，局部葡萄糖濃度增加，泌尿生殖系統感染發生率增加。在紀立農教授[16]牽頭的達格列凈多中心Ⅲ期隨機對照研究中(中國入組患者占88.5%)，觀察到雖然達格列凈組泌尿生殖系統感染較安慰劑組更為多見，但整體發生率很低。生殖道感染發生率分別為安慰劑組0.8%，5mg達格列凈組3.1%，10mg達格列凈組4.5%，發生率呈劑量依賴性，均為輕到中度。泌尿系感染安慰劑組發生率為3.0%，5mg達格列凈組為3.9%，10mg達格列凈組為5.3%，均為輕到中度。其中，1例(5mg達格列凈組)因中等強度生殖道及泌尿系感染退出，經抗生素治療已愈。1例(10mg達格列凈組)發生中度尿道炎，經抗生素及抗真菌治療后好轉，仍繼續參加研究。無腎盂腎炎報道。在紀立農教授牽頭的坎格列凈Ⅲ期隨機對照研究中(中國入組患者占94.1%)，生殖道感染的發生率較非亞洲人群Ⅲ期臨床研究更低[19-22]，男性生殖道感染共報道2例，100mg坎格列凈組和300mg坎格列凈組各1例，其中發生在300mg坎格列凈組的病例有龜頭炎病史。女性生殖道霉菌感染率：100mg坎格列凈組1.0%，300mg坎格列凈組3.5%，安慰劑組2.0%，均為輕到中度，沒有重度或因此退出研究者。泌尿系感染在安慰劑組更多見(4.9%)，100mg坎格列凈組發生率為3.1%，300mg坎格列凈組2.6%。所有泌尿系感染均為輕到中度，沒有重度或因此退出研究者，且研究中無上泌尿系感染報道。

2.3 體位性低血壓 SGLT-2抑制劑因輕度滲透性利尿作用降低血容量，偶有報道有體位性低血壓的不良反應。在紀立農教授[16]牽頭的達格列凈多中心Ⅲ期隨機對照研究中(中國入組患者占88.5%)，體位性低血壓在安慰劑組的發生率為0.9%，5mg達格列凈組為4.9%，10mg達格列凈組為1.9%，研究中沒有人經歷血容量不足導致的不良事件。在紀立農教授[19]牽頭的坎格列凈Ⅲ期隨機對照研究中(中國入組患者占94.1%)，僅100mg組有1例因血容量減低導致不良事件(低血壓)報道。

2.4 腎功能障礙 在紀立農教授[16]牽頭的達格列凈多中心Ⅲ期隨機對照研究中(中國入組患者占88.5%)，一共6例(1.5%)腎功能障礙報道，其中安慰劑組2例，5mg達格列凈組1例，10mg達格列凈組3例。無退出。6例中有5例為無癥狀的、短暫的反映腎小管功能的N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-beta-D- glucosam inidase，NAG)升高，均未達到需要復測或退出研究的標準。反映腎功能指標[血清肌酐、胱抑素C(Cystatin C，CysC)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)及估算的腎小球濾過率(estim ated glomerular f i ltration rate，eGFR)] 均未超過正常上限。無腎功能不全報道。eGFR均輕度上升，安慰劑組平均升高0.8m l/(m in·1.73m2)，5mg達格列凈組平均升高2.3m l/(m in·1.73m2)，10mg達格列凈組平均升高0.9m l/(m in·1.73m2)，改變并無臨床意義。在紀立農教授[19]牽頭的坎格列凈Ⅲ期隨機、對照研究中(中國入組患者占94.1%)， 各組eGFR均最初輕度降低，后期升高，在第18周時各組變化分別為：100mg坎格列凈組0.3%，300mg坎格列凈組1.4%，安慰劑組0.7%。而血清尿酸在安慰劑組平均升高6.3%，100mg坎格列凈組平均降低3.0%，300mg坎格列凈組平均降低4.5%。

SGLT-2抑制劑未來臨床應用和研究展望

SGLT-2抑制劑作用機制獨特，不依賴于胰島素，通過增加腎臟葡萄糖排泄達到降低血糖的目的，適用于處于糖尿病各個階段的患者。另外，除了腎臟作用外，它還通過減輕高糖毒性、輕度滲透性利尿作用間接改善胰島功能、減輕胰島素抵抗、降低體重甚至降低血壓等等。SGLT-2抑制劑可以單藥應用，與其他種類藥物聯合應用亦能獲得良好效果。該類藥物因其獨特的作用機制而擁有良好的應用前景，將成為臨床醫生糖尿病治療的新選擇。該類藥物具有泌尿系及生殖系統感染、體位性低血壓等不良反應，而包括我國在內的大量臨床Ⅲ期研究均提示這些不良反應很少影響繼續治療，仍需更多的Ⅲ期甚至Ⅳ期臨床研究進一步明確以指導該類藥物的臨床應用。目前，該類藥物的臨床研究觀察期限尚短，單藥長期應用以及與其他降糖藥物聯用的有效性及安全性仍需在長期的臨床應用中進一步驗證。另外，該類藥物能否延緩糖耐量減低或代謝綜合征患者進展為2型糖尿病仍須進一步探討。

小 結

腎臟為重要的糖調節器官，糖尿病患者腎臟葡萄糖重吸收較健康人增加，加重高血糖現象。SGLT-2抑制劑通過抑制腎小管對葡萄糖的重吸收，增加腎臟葡萄糖排泄來達到降低血糖的目的。目前，我國已進行達格列凈及坎格列凈的Ⅲ期臨床研究，發現兩種藥物均具有良好的降糖效果，呈劑量依賴性。另外，該類藥物還具有降低體重、血壓及改善脂代謝等作用。在其安全性研究中發現，兩種藥物可輕度增加泌尿生殖系統感染及低血壓，均為輕到中度，幾乎沒有患者因此終止治療。該類藥物不增加低血糖風險，對腎功能亦無顯著不良影響。該類藥物因其獨特的作用機制而擁有良好的應用前景，仍需長期臨床觀察以評估其有效性及安全性。

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