慢性阻塞性肺疾病抗炎治療研究進展

趙國華

天津市薊縣人民醫院呼吸科　301900

綜述與進展

慢性阻塞性肺疾病抗炎治療研究進展

趙國華

天津市薊縣人民醫院呼吸科301900

摘要慢性阻塞性肺疾病(COPD)作為一種高患病率、高致殘率和高死亡率的疾病而嚴重危害人們的身體健康。其特征是持續存在的氣流受限，氣流受限呈進行性發展，伴有氣道和肺對有害顆粒或氣體所致慢性炎癥反應的增加。氣道炎癥反應在COPD的發病中發揮著重要作用，在煙草、煙霧等刺激因素作用下引起氣道炎癥細胞募集，激發先天性和繼發性免疫反應，進而導致氣管壁增厚，氣道重塑，支氣管平滑肌張力增加，黏液高分泌和肺實質彈性結構缺失，這是COPD發病的重要基礎結構病變。COPD治療方法很多，本文通過深入了解COPD炎癥發病機制，總結COPD抗炎治療進展，包括戒煙、糖皮質激素、糖皮質激素/長效β2受體激動劑、抗膽堿能藥物、茶堿、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑、他汀類藥物、大環內酯類抗菌素等。

關鍵詞慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥抗炎治療

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種常見的可以預防和治療的疾病，其特征是持續存在的氣流受限。氣流受限呈進行性發展，伴有氣道和肺對有害顆粒或氣體所致慢性炎癥反應的增加[1]。在臨床呼吸系統疾病中較為常見，病情在急性加重期呈危重性及復雜性，具有較高病死率，對患者的生命健康造成了極大的威脅，選擇一種有效的方法及時治療是改善預后的關鍵[2]。氣道炎癥反應在COPD的發病中發揮著重要作用，在煙草、煙霧等刺激因素作用下引起氣道重塑，支氣管平滑肌的張力增加，黏液高分泌和肺實質彈性結構缺失，這是COPD發病的重要基礎結構病變[3]。COPD治療包括吸氧、擴張支氣管、抗感染、機械通氣等。本文通過深入了解COPD炎癥發病機制，總結COPD抗炎治療進展。

1慢性炎癥與COPD的關系

COPD是一種不完全可逆的肺通氣氣流受限性疾病，伴有漸進性肺功能惡化，隨著對該發病機制認識的深入，發現其主要與肺部炎性反應、蛋白酶系統失衡、氧化應激反應有關[4]。有足夠的研究證據證實，氣道炎癥反應貫穿COPD始終。刺激因素中的氧化應激成分可以損傷組織的完整性，加速肺老化進程，并通過下調組蛋白去乙酰化酶-2導致COPD患者對糖皮質激素的敏感度降低，此外，蛋白酶/抗蛋白酶失衡也是介導COPD炎癥反應及導致組織損傷的重要因素，并且COPD的炎癥反應并不局限于肺部，而是一種系統性、全身性的炎癥反應，可造成多器官傷害[3]，并與COPD患者的多種合并癥相關[3]，如心血管疾病、骨質疏松、代謝性疾病等[5]。COPD急性加重的本質是在慢性炎癥基礎上發生的急性炎癥加重。一些炎癥標記物可預測COPD急性加重的風險，如C-反應蛋白(CRP)、趨化因子配體(CCL18)、表面活性物質蛋白D(SP-D)、纖維蛋白原等[6]。

2COPD的抗炎治療

2.1戒煙室內外空氣污染、職業粉塵暴露和兒童時期下呼吸道感染病史等，在COPD的發病中具有重要作用[7]。但是目前吸煙仍被認為是COPD最重要的發病因素，香煙煙霧中有4 000多種自由基和有害物質，包括尼古丁、焦油等一些人體較易吸收的毒物，后者是參與體內炎癥反應的重要因子。更加重要的是香煙作為一種刺激物一旦啟動了COPD炎癥反應，即使戒煙后氣道炎癥也不會停止、逆轉，而是持續發展。因此，戒煙是預防和控制COPD、降低患者未來健康惡化風險的首要步驟。

2.2糖皮質激素目前吸入性糖皮質激素(ICS)仍是COPD抗炎治療的主要選擇，但其存在的諸多問題值得關注，如吸入激素對COPD的療效不如哮喘，針對COPD藥物治療(TORCH)的國際性研究結果證實，ICS雖能緩解COPD患者的癥狀，改善生命質量，延緩肺功能下降速度，降低急性加重頻率，但仍達不到最理想的炎癥控制[3]。臨床上還根據對糖皮質激素治療是否敏感，將COPD患者分為激素依賴型和激素抵抗型[8]。造成激素治療不敏感的原因是ICS通過促進組蛋白去乙酰酶2(HDAC2)活化來抑制炎癥基因表達，從而減輕氣道炎癥、吸煙刺激、氧化應激反應等抑制HDAC2活性。

2.3糖皮質激素/長效β2受體激動劑2004年5月，美國胸科學會(ATS)和歐洲呼吸學會(ERS)正式頒布了COPD診斷和治療指南。指南首次提出，吸入長效β2受體激動劑與糖皮質激素的混合制劑能有效改善肺功能，減輕癥狀，且更方便[9]。有資料顯示，長效β2受體激動劑可阻止平滑肌細胞增生，改善黏液纖毛功能，抑制炎性介質釋放，抑制炎性細胞的聚集和活化[10]。吸入型糖皮質激素丙酸氟替卡松能增強肺組織細胞膜上β2受體的轉錄和呼吸道黏膜上β2受體蛋白的合成，提高β2受體的敏感性，降低耐藥性[11]。此外，國內多項研究也證實了沙美特羅/氟替卡松在COPD治療中的抗炎作用。一組資料顯示，治療組應用沙美特羅/氟氟替卡松治療COPD穩定期患者收到較好療效，肺功能好于對照組，FEV1、FEV1/FVC均明顯提高(P<0.01)[12]。其中2012年發表的一項研究以60例COPD急性加重期患者為研究對象，以30例健康體檢者作為對照組，檢測COPD患者入院當天及經沙美特羅/氟替卡松治療4周后的炎癥標記物，結果顯示，急性加重期COPD患者血清C-反應蛋白和血清前蛋白濃度在治療前、后比較差異有顯著統計學意義(P<0.05)，同時，治療前、后可溶性細胞黏附因子1的差異也具有統計學意義，而IL-6、IL-8、TNF-α水平在治療后明顯低于治療前，差異均有統計學意義(P<0.05)[13]。王長征等[14]2011年發表的一項研究顯示，21例中、重度COPD患者接受ICS/LABA治療后，其FEV1值、6min步行距離以及呼吸困難癥狀獲得改善，與此同時，患者治療后血液和痰液中的IL-8、TNF-α水平顯著降低。

2.4抗膽堿能藥物乙酰膽堿作用機制是通過M3受體介導，刺激肺泡巨噬細胞釋放炎癥細胞趨化物質，還可以刺激人氣道上皮細胞釋放羥基花生四烯酸，加重氣道炎癥，所以抗膽堿藥物既可舒張氣道平滑肌，還有一定抗炎作用。噻托溴銨是長效抗膽堿能藥物，主要作用于M3受體，具有長效而持續的支氣管擴張作用，還能抑制黏蛋白分泌、抑制氣道重塑和抗炎[15]。動物實驗證實，噻托溴銨不僅僅具有支氣管擴張作用，還可明顯減低脂多糖誘導的大鼠氣道炎癥反應，延緩大鼠肺功能明顯惡化[16]。

2.5茶堿雖然目前研究未能觀察到茶堿具有顯著的抗炎效應，但是低劑量茶堿具有增加COPD患者血液中單核細胞的HDAC2活性和表達作用，提高對糖皮質激素的敏感性，可能在介導糖皮質激素抗炎效應方面發揮部分作用[17]。

2.6磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑PDE4抑制劑羅氟司特在某些國家已經獲得批準應用。對已用沙美特羅或噻托溴銨治療的患者，可以改善其FEV1，對已用激素治療的慢性支氣管炎患者及嚴重、極嚴重和有反復加重的COPD患者，羅氟司特能減少15%~20%的中等和嚴重急性加重[18]。

3其他COPD抗炎治療新選擇

3.1大環內酯類抗菌素大環內酯類抗菌素不僅具有良好的抗菌活性，還有顯著的免疫調劑和抗炎反應特性，后者可能是COPD患者用藥過程中得益的重要原因。基礎實驗結果證實，羅紅霉素可能通過減少NF-κB激活、中性粒細胞浸潤和炎癥細胞因子釋放，抑制脂多糖(LPS)所致大鼠氣道黏液高分泌反應[19]。阿奇霉素能顯著減低患者的AECOPD發病頻率，改善COPD患者的生命質量[20]。

3.2他汀類藥物他汀類藥物不僅具有降血脂的作用，還具有廣泛抗系統炎癥反應的效應。四川大學華西醫院呼吸病學研究室的多研究結果表明，他汀類藥物可能使PhoA和P38炎癥信號途徑失活，抑制中性粒細胞積聚和炎癥細胞因子釋放，從而減輕脂多糖或丙烯醛誘導的氣道黏液高分泌和炎癥損傷反應[21，22]，也有多項臨床研究結果證實，服用他汀類藥物可使COPD患者得到臨床受益，如AECOPD發作頻率降低、運動耐量改善等。

COPD是以炎癥為核心、由多因素構成的疾病,長期接觸有害顆粒、氣體導致的異常炎癥是罪魁禍首,驅動了疾病進展。COPD急性加重是在穩定期炎癥基礎上發生的急性炎癥加重，穩定期抗炎治療有利于預防急性加重。今后應該尋找COPD更多的炎癥標記物和抗炎治療藥物。

參考文獻

[1]柳濤，蔡柏薔.慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和預防全球策略(2011年修訂版)介紹〔J〕.中國呼吸與危重監護雜志,2012,11(1):1-12.

[2]中華醫學會呼吸病學分會.慢性阻塞性肺疾病學組工作會議紀要〔J〕.中華結核和呼吸雜志,2010，33(9):715-716.

[3]文富強.慢性阻塞性肺疾病炎癥反應的復雜性及治療新選擇〔J〕.中華結核和呼吸雜志,2012,35(4):246-248.

[4]Allain YM，Giraud F，Huchon G，etal．Pharmacological treatment of stable chronic obstructive pulmonary disease〔J〕．Presse Med,2009,38(3):432-444．

[5]Huerts A,Palangher P.COPD:a multifactorial systemic disease〔J〕.Ther Adv Respir Dis,2011,5(3):217-224.

[6]Hurst JR,Vestbo J,Anzueto A,etal.Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.N Enl J Med,2010,363(12):1128-1138.

[7]冉丕鑫.不可忽視生物燃料在慢性阻塞性肺疾病發病中的作用〔J〕.中華結核和呼吸雜志,2010,33(4):241-242.

[8]蔡顯斌,田明慶.吸入型糖皮質激素治療COPD療效觀察〔J〕.現代中西醫結合雜志,2010,19(34):4420-4421.

[9]彭敏,蔡柏薔.美國胸科協會和歐洲呼吸協會對慢性阻塞性肺疾病診治指南的修訂〔J〕.中華內科雜志,2005,44(5)：394.

[10]Johnson M,Rennard S.Alternative mechanisms for long-acting beta(2)-adrenergic agonists in COPD〔J〕.Chest,2001,120(1):258-270.

[11]何樺,鄭勁平.吸入型糖皮質激素和吸入型長效β2受體激動劑在COPD中的聯合應用〔J〕.國外醫學:呼吸系統分冊,2005,2(3):194-196.

[12]陳建江,薛成龍,等.沙美特羅聯合丙酸氟替卡松治療慢性阻塞性肺疾病療效觀察〔J〕.實用醫學,2007,23(11):1723.

[13]馮業全，鄧旺，王導新.舒利迭治療對慢性阻塞性肺病炎癥標記物的影響〔J〕.檢驗醫學與臨床，2012,9(1):16-18.

[14]Yang L,Ma QL,Yao W,etal.Relationship between the anti-inflammatory properties of salmeterol/fluticasone and the properties of salmeterol/fluticasone and the expression of CD4+ CD 25+ Foxp3+ regulatory T cells in COPD〔J〕.Respir Res,2011,12:142.

[15]錢建美,王桂芳.長效抗膽堿藥物噻托溴銨的研究進展〔J〕.國際呼吸雜志,2010,30(23): 1467-1469.

[16]賀蓓，沈寧.抗膽堿能藥物治療慢性阻塞性肺疾病作用的新進展〔J〕.中華結核和呼吸雜志,2011,34(4):254-255.

[17]Ford PA,Durham AL,Russell RE,etal.Treatment effects of low-dose theophyline combined with an inhaled corticosteroid in COPD〔J〕.Chest,2010,137(6):1338-1344.

[18]蔡柏薔.慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和預防全球策略(2011年修訂版)解讀〔J〕.中華結核和呼吸雜志，2012,35(4):249.

[19]Ou XM,Feng YL,Wen FQ，etal.Macrolides attenuate mucus hypersecretion in rat airways through inactivation of NF-kappa B〔J〕.Respirology,2008,13(1):63-72.

[20]Albert RK,Connett J,Bailey WC,etal.Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD〔J〕.N Engl J Med,2011,365(8):689-698.

[21]Chen YJ,Chen P,Wang HX,etal.Simvastain attenuates acrolein-induced mucin production in rats:Involvement of the Ras/extracellular singal-regulated kinase pathway〔J〕.Int Immunopharmacol,2010,10(6):685-693.

[22]Ou XM,Feng YL,Wen FQ，etal.Simvastain attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice〔J〕.Chin Med J(engl),2008,121(18):1821-1829.

(編輯落落)

收稿日期2014-09-13

中圖分類號：R563

文獻標識碼：A

文章編號：1001-7585(2015)24-3334-03