頭孢美唑的血、尿、病灶濃度測定及其人體內藥動學研究

金藝淑，關心，蔣燕，徐林，李壽柏，張路民（.沈陽醫學院沈州醫院，沈陽市000；.吉林省人民醫院，長春市 300）

頭孢美唑（Cefmetaxon）是由日本三共株式會社開發的第2代頭孢菌素類抗生素，其特點是抗菌譜廣，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌都有很強的抗菌活力。臨床研究表明，頭孢美唑對泌尿道、皮膚軟組織、腹腔內、婦科下呼吸道感染及手術預防用藥顯示良好的療效[1～3]。國內有關頭孢美唑的藥動學研究較少[4]，而患者的病灶濃度測定亦未見報道。筆者采用微生物法測定了75例住院患者的血藥濃度和尿藥濃度，其中呼吸系統疾病患者40例，外科手術患者35例（此35例平行測定了病灶濃度），并進行了患者體內藥動學研究，為臨床合理使用頭孢美唑提供了試驗依據。

1 材料

頭孢美唑（先鋒美他醇）標準品（日本三共株式會社）；標準批示菌種：枯草牙孢桿菌CMCC（B）63501（中國藥品生物制品檢定所）；培養基按《日本抗生物質醫藥基準》配制；標準血漿由沈陽醫學院沈州醫院血庫提供。

2 方法

2.1 病例的選擇

選擇沈陽醫學院沈州醫院住院患者75例，其中呼吸系統疾病患者40例，外科手術患者35例（包括胸部術后病灶18例，膽道術后病灶17例）。其中，男性37例，女性38例，年齡22～75歲。用藥前12 h和用藥期間未用其他抗生素。

2.2 給藥劑量與方法

全部病例均采用以頭孢美唑1 g加入100 mL輸液中靜脈滴注，在30 min內滴注完畢，以靜脈滴注完畢起計算時間取樣。

2.3 血、尿、病灶標本的采集

2.3.1 血標本：按照患者的肌酐清除率（Ccr）分成2組：Ccr＞60組和Ccr＜60組。采用群體藥動學取樣方式，每個患者取2個血標本，并于當日離心分取血漿，測定。

2.3.2 尿標本：收集分段時間（分段時間為：0～2、2～4、4～7、7～12 h）尿樣于不同容器中，并計算容量。尿標本根據排尿量計算稀釋倍數，稀釋處理后測定。

2.3.3 病灶標本：分別在0.5、1、2、3、4、6、8、12、16、20、24 h時定時留取膽汁病灶引流標本或胸部病灶引流標本約2 mL，當日測定。

2.4 測定方法

采用微生物法的瓊脂井式擴散法進行測定，將標準品和待測樣品分別加入制備好的培養基孔內，置于37℃恒溫箱內培養18 h后，用精密游標尺測量抑菌圈直徑，按各自的回歸方程計算樣品中的頭孢美唑濃度。

2.5 數據處理

參數的計算用NONMEN藥動學數據處理軟件進行分析，對比分析則采用SPSS統計軟件進行數據處理。

3 結果

3.1 血藥濃度-時間曲線

75例住院患者靜脈滴注頭孢美唑1 g后的平均血藥濃度-時間曲線見圖1。

3.2 病灶藥物濃度-時間曲線

靜脈滴注頭孢美唑1 g后的平均膽汁濃度-時間曲線、胸部病灶濃度-時間曲線分別見圖2、圖3。

3.3 尿藥濃度-時間曲線

75例住院患者靜脈滴注頭孢美唑1 g后分段時間的尿中排藥量、累積排泄率分別見圖4、圖5。

圖1 75例住院患者靜脈滴注頭孢美唑1 g后的平均血藥濃度-時間曲線Fig1 Mean blood concentration-time curves of CMZ in 75 inpatients after intravenous infusion of CMZ 1 g

圖2 75例住院患者靜脈滴注頭孢美唑1 g后的平均膽汁濃度-時間曲線Fig2 Mean bile concentration-time curves of CMZ in 75 inpatients after intravenous infusion of CMZ 1 g

圖3 75例住院患者靜脈滴注頭孢美唑1 g后的胸部病灶濃度-時間曲線Fig3 Chest target focus concentration-time curves of CMZ in 75 inpatients after intravenous infusion of CMZ 1 g

圖4 75例住院患者靜脈滴注頭孢美唑1 g后分段時間的尿中排藥量Fig4 Excretion amount of CMZ in urine in 75 inpatients after intravenous infusion of CMZ 1 g during different periods

4 討論

4.1 頭孢美唑血藥濃度與房室數的確立

圖1顯示，75例患者靜脈滴注頭孢美唑后的平均血藥濃度-時間曲線在30 min內衰減較快，之后衰減較慢，基本上呈快（α相）、慢（β相）2個時相。因此筆者認為，靜脈滴注頭孢美唑的體內動態規律，以開放二室模型描述較為合適。

圖5 75例住院患者靜脈滴注頭孢美唑1 g后分段時間的累積排泄率Fig5 Acumulative excretion amount of CMZ in 75 inpatients after intravenous infusion of CMZ 1 g during different periods

4.2 頭孢美唑病灶濃度和血藥濃度的比較

評價某種抗生素的療效，除對致病菌敏感性外，還取決于該抗生素在組織液中的含量，即其必須達到足夠的抑菌濃度[4]。靜脈滴注頭孢美唑的膽汁濃度和胸部病灶濃度達峰時間大約在4 h左右，即其病灶濃度較血藥濃度平行后移2～3 h并高于血藥濃度的6～7倍，說明頭孢美唑從血向病灶移行，分布較好，是外科抗感染的有效藥物。試驗顯示，頭孢美唑作用最強不在血藥濃度最高點，而在血藥濃度下降至25 μg·mL－1左右，病灶濃度達到最高時，因為藥物須經歷一段分布的時間。頭孢美唑胸部術后感染性病灶濃度顯著高于非感染性病灶濃度，具有統計學差異（P＜0.05）。因此提倡做病灶濃度測定，判定其療效。

4.3 頭孢美唑尿藥濃度與腎功能的關系

頭孢美唑在體內不經代謝以原型從尿中排出，清除率（CL）與Ccr呈線性相關。靜脈滴注后4 h的尿中回收率，當Ccr＞60時為86.19%，Ccr＜60時為77.96%，但12 h時2組累積排泄率都在97%以上。因此，必須充分考慮患者Ccr的變化，建議臨床在治療前和治療中定期做腎功能檢查并以此調整用藥劑量和間隔時間。

4.4 頭孢美唑體內藥動學參數

靜脈滴注后即刻血藥濃度cmax血（78.13±17.96）μg·mL－1，膽汁濃度cmax膽汁（138.02±35.44）μg·mL－1，胸部病灶濃度cmax感染胸灶（312.64±40.88）μg·mL－1，cmax非感染胸灶（132.66±37.44）μg·mL－1。當Ccr＞60時，消除半衰期（t1/2β）（2.09±0.31）h，表觀分布容積（Vd）（14.11±4.98）L·kg－1，曲線下面積（AUC）（136.13±32.52）μg·h·mL－1，清除率（CL）（6.91±3.95）L·h－1，腎清除率（Ke）（0.59±0.18）h－1；當Ccr＞60時，t1/2β（2.26±0.21），Vd（15.44±3.11）L·kg－1，AUC（149.15±29.39）μg·h·mL－1，CL（5.27±4.91）L·h－1，Ke（0.32±0.20）h－1。血漿t1/2β、Vd、AUC與Ccr呈負相關，CL、Ke與Ccr呈正相關。

4.5 群體藥動學

群體藥動學是藥動學研究領域中近幾十年來發展出的一個較新分支，其強力分析手段可以揭示藥物進入體內后與機體間較深層次的各種相互關系，在藥物基礎研究及臨床應用方面均有較廣闊的前景，近年來美國批準上市的新藥中已有數十種進行了群體藥動學的研究[5]。研究群體藥動學本身并不是我們的最終目的，因為藥物治療水平的高低，最終是要以藥效來衡量的。控制藥效，才是衡量給藥方案優劣的基本標準和最后目的[6]。本試驗嘗試根據群體模型進行劑量調整：第1次用藥后要在第1小時和第8～12小時采集2個血樣，采用濃度測定作為反饋信息，假如必要，可以直接測定病灶靶器官濃度來直接調整劑量。這種方法經證明可減少治療費用，而且更具有針對性，因為其將減少致病菌感染的患者死亡率和住院時間。藥動/藥效學模型的應用有利于臨床藥學的劑量設計和劑量調整，為不同患者群體的抗感染治療提供最合理的方案。

[1]彭鳳英，卓 超，黃文翔，等.頭孢美唑治療呼吸系統急性細菌性感染療效觀察[J].重慶醫科大學學報，2007，32（2）：78.

[2]吳佳玉，江 南，唐榮珍，等.國產頭孢美唑鈉治療急性呼吸系統感染臨床效果觀察[J].實用醫院臨床雜志，2008，2（5）：61.

[3]彭鳳英，卓 超，黃文翔，等.頭孢美唑鈉注射液治療呼吸系統感染的隨機、雙盲、多中心臨床試驗[J].中國抗生素雜志，2006，31（6）：351.

[4]孫桂華，鐘武裝，宋 鵬，等.頭孢呋辛、頭孢美唑在犬膽汁中的藥動學[J].中國新與臨床雜志，2003，22（5）：301.

[5]Sheng YC，Zhang QS.Population pharmacokinetics and its application in new drug development[J].Chin J Clin Pharmacol Ther，2004，9（12）：1 333.

[6]周 穎，田燕春，郭金鳳，等.用群體藥代動力學模型實現抗生素個體化給藥[J].中國醫院用藥評價與分析，2006，6（1）：49.