心臟移植患者基礎甲狀腺激素水平對其預后的影響

張璇，王文堯，楊敏，張闊，廖中凱，黃潔，唐熠達

臨床研究

心臟移植患者基礎甲狀腺激素水平對其預后的影響

張璇，王文堯，楊敏，張闊，廖中凱，黃潔，唐熠達

目的：分析心臟移植的終末期心力衰竭（心衰）患者的基線甲狀腺激素水平對心臟移植術后圍手術期恢復及遠期預后的影響。

方法：連續入選2009-09至2014-07在我院接受心臟移植的終末期心衰患者共計270例，根據其基礎血清促甲狀腺激素（TSH）水平分成三組：TSH＜0.55、0.55～2.50、＞2.50 mIU/L。觀察其圍術期恢復狀況及遠期預后。

結果：本研究入選270例患者，平均年齡(44.58±13.30)歲，男性228例，占84.4%，女性42例，占15.6%。術后平均隨訪時間(31.88±17.48)個月，隨訪率100%。此組患者中甲狀腺功能減退的比例總計占到41.8%，其中低T3綜合征46例（17.0%），亞臨床甲減56例（20.7%），臨床甲減11例（4.1%）。心臟移植患者的甲狀腺激素水平低下的比例遠高于一般人群。圍手術期恢復狀況，不同TSH分組下重癥監護室停留時間和機械通氣時間未見統計學差異（P＞0.05），但均以TSH 0.55～2.50 mIU/L組為最低，TSH＞2.50 mIU/L組為最高。遠期預后方面，無論是單因素、多因素Cox分析，還是Kaplan-Meier生存曲線，均提示TSH＞2.50 mIU/L是影響預后的獨立危險因素，隨著TSH增大，患者預后不良。

結論：對于終末期心衰行心臟移植的患者，TSH＞2.50 mIU/L是影響預后的獨立危險因素。

心臟移植；甲狀腺激素類；促甲狀腺素；存活率

Objective: To analyze the basic thyroid hormone level on long term prognosis and peri-operative recovery in patients after heart transplantation (HT) at the terminal stage of heart failure (HF).

Methods: A total of 270 consecutive patients who received HT at the terminal stage of HF in our hospital from 2009-09 to 2014-07 were retrospectively studied. According to serum levels of thyroid stimulating hormone (TSH), the patients were divided into 3 groups: TSH ＜ 0.55 mIU/L group, TSH (0.55-2.5) mIU/L group and TSH ＞ 2.5 mIU/L group. The peri-operative recovery condition and long term prognosis were observed and compared among 3 groups.

Result: The average age of patients was at (44.58 ± 13.30) years including 228 (84.4%) male and 42 (15.6%) female. The average post-operative follow-up period was (31.88 ± 17.48) months with 100% follow-up rate. There were 41.8% of patients with hypothyroidism, and 46 (17.0%) patients with low T3 syndrome, 56 (20.7%) with subclinical hypothyroidism and 11 (4.1%) with clinical hypothyroidism. The ratio of low level thyroid hormone in HT patients was much higher than general population. For peri-operative recovery, the ICU stay time and mechanical ventilation time were similar among 3 groups, P＞0.05, while TSH (0.55-2.50) mIU/L group had the shortest times and TSH ＞ 2.50 mIU/L group had longest times. For long term prognosis, no matter uni-/multi- aviate regression analysis or Kaplan-Meier surviving curve all suggested that TSH ＞ 2.50 mIU/L was the independent risk factor infuencing the prognosis of HT patients at the terminal stage of HF. Upon TSH increasing, the patients would have worse prognosis accordingly.

Conclusion: Serum level of TSH ＞ 2.50 mIU/L was the independent risk factor in HT patients at the terminal stage of HF.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:1173.)

在心力衰竭（心衰）患者中大約有30%合并有甲狀腺激素水平降低，且隨著心衰程度的加重其甲狀腺激素水平更低；并且甲狀腺激素水平低下的心衰患者的預后也更差[1,2]。對于終末期心衰行心臟移植的患者，甲狀腺激素水平對于這類患者血流動力學和預后的影響目前研究較少，本研究旨在通過回顧分析我院接受心臟移植的終末期心衰患者的基線甲狀腺激素水平了解其對術后恢復及預后的影響。

1　資料與方法

1.1病例入選

連續入選2009-09至2014-07在我院接受心臟移植的晚期心衰患者共計270例，其中心臟原發病為心肌病212例（78.5%），冠狀動脈粥樣硬化性心臟病40例（14.8%），瓣膜病5例（1.8%），先天性心臟病4例（1.5%）和其他9例（3.3%）。自入選至2015-01對270例患者進行了隨訪。

1.2臨床資料搜集

經常規抗心衰藥物治療無效后，經我院倫理委員會討論通過有心臟移植手術指證的晚期心衰患者，經患者本人及家屬知情同意后入選本研究。首先完善病史采集，從我院的心臟移植數據庫中提取患者術前資料，包括基本資料[年齡、性別、身高、體重、體重指數（BMI）、吸煙史、合并癥、血壓、心率基本生命體征等]以及術前檢查結果[超聲心動圖檢查、右心導管檢查、紐約心功能分級、甲狀腺激素水平、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、肝功能、腎功能、血脂、C反應蛋白等]。記錄圍手術期資料，包括機械通氣時間，重癥監護病房（ICU）住院時間及手術時間。住院期間的藥物治療。其中甲狀腺激素的測定應用免疫化學發光法（德國西門子公司）檢測血清中促甲狀腺激素（TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺激素（FT4）、總三碘甲狀腺原氨酸（TT3）和總甲狀腺激素（TT4）水平，試劑盒為其配套的西門子試劑盒，靈敏度0.01～0.02 mlU/L。甲狀腺功能的正常參考值如下：TSH 0.55～4.78 μIU/ml，FT3 1.79～4.09 pg/ml，T3 0.65～1.91 ng/ml，FT4 0.80～1.88 ng/dl，T4 4.29～12.47 μg/ml。

1.3觀察與隨訪

自2009-09至2015-01對患者進行隨訪，記錄患者的存活狀態、心臟原因再住院、心血管事件。主要終點為心原性死亡，次要終點為非心原性死亡，心衰再住院，冠狀動脈病變需要介入或手術干預住院、嚴重心律失常再住院（嚴重心律失常再住院是指因持續室性心動過速或心室顫動、心律失常需要安裝永久起搏器再住院）。

1.4甲狀腺功能的定義

（1）甲狀腺功能正常：TSH、FT3、FT4、T3和T4均在正常參考范圍內。（2）甲狀腺功能減低（甲減）：TSH水平升高，FT3、FT4、T3、T4水平在正常參考范圍或低于正常參考范圍。（3）其中僅有TSH水平輕度升高，而FT4，FT3水平正常，患者無甲減癥狀或僅有輕微甲減癥狀稱為亞臨床甲減。（4）FT3、T3降低，T4下降或正常，而TSH正常，且無甲狀腺功能減退的臨床表現，稱為低T3綜合征。（5）甲狀腺功能亢進（甲亢）：TSH水平降低，FT3、FT4、T3、T4水平在正常參考范圍或高于正常參考范圍。

此外，我們根據既往文獻報道及專家共識[2-5]，本研究以甲狀腺功能最為敏感的指標TSH分成三組：TSH＜0.55、0.55～2.50、＞2.50 mIU/L。

1.5免疫抑制方案

術后的免疫抑制方案為目前國際上標準的免疫抑制方案：術后采用環孢素A（或他克莫司）+嗎替麥考酚酯（或硫唑嘌呤）+潑尼松預防排斥反應。所有患者均接受巴利昔單抗誘導治療，20 mg/劑，用2劑，首劑于術前1h給予，第2劑于術后第4天給予。麻醉后和體外循環停機后各給予甲潑尼龍500 mg，術后第1天給予甲潑尼龍375 mg靜脈注射，之后使用潑尼松1 mg/（kg·d）口服，以后每3天減量10 mg，至總量為10 mg/d時維持。術后血肌酐＜150 μmol/L時開始使用環孢素A，3～6 mg/（kg·d），術后12個月內維持血環孢素A濃度谷值（CO）為0.150～0.208 μmol/L，12個月后為0.083～0.125 μmol/L。反復發生排斥反應和不能耐受環孢素A的受者，將環孢素A轉換為他克莫司，第1年維持他克莫司CO為10～20 μg/L，1年后CO維持在5～15 μg/L。于氣管插管拔除后給予嗎替麥考酚酯，1.0～2.0 g/d，分2次給藥，或給予硫唑嘌呤1.5～2.0 mg/（kg·d），白細胞低于3×1012/L時停用。

1.6統計學分析

2　結果

2.1臨床資料（表1）

本研究入選270例患者，平均年齡（44.58±13.30）歲，男性228例，占84.4%，女性42例，占15.6%。術后平均隨訪時間（31.88±17.48）個月，隨訪率100%。此組患者中甲狀腺功能減退的比例總計占到41.8%，其中低T3綜合征46例（17%），亞臨床甲減56例（20.7%），臨床甲減11例（4.1%），亞臨床甲亢14例（5.2%），臨床甲亢2例（0.7%）。

對各組患者術前的一般臨床資料進行統計學分析，各組之間年齡、性別、BMI等差異均無統計學意義。左心室射血分數（LVEF）、血肌酐、谷丙轉氨酶、NT-proBNP、肺動脈收縮壓等指標均未見明顯統計學差異。僅合并癥方面，2型糖尿病存在組間差異（P=0.002）。TSH＜0.55 mIU/L組2型糖尿病的比例明顯高于其他兩組。

表1　按促甲狀腺激素水平分組后患者的基線資料

表1　按促甲狀腺激素水平分組后患者的基線資料

注：TSH：促甲狀腺激素；BMI：體重指數；NYHA：紐約心臟協會；LVEDD：左心室舒張末徑；LVEF：左心室射血分數；BUN：尿素氮；Cr：血肌酐；ALT：谷丙轉氨酶；NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原；hsCRP：高敏C反應蛋白；sPAP：肺動脈收縮壓；PVR：肺循環阻力指數

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2.2術后早期恢復情況（表2）

評價術前TSH是否對于術后早期恢復情況存在影響，通過對270例患者臨床特點的分析，選擇了年齡、性別、BMI、2型糖尿病、高血壓、慢性阻塞性肺病、血肌酐和LVEF 8個因素作為多因素回歸分析的校正變量。觀察不同TSH分組下ICU停留時間，機械通氣時間這兩項圍手術期恢復指標情況。

表2　不同促甲狀腺激素組之間圍手術期情況比較

采用多元線性回歸，比較不同TSH分組下圍術期指標情況，具體采用最小二乘平均值法（Least squares means，LSM ）。結果顯示，不同TSH分組下ICU停留時間和機械通氣時間差異未見統計學意義（P＞0.05），但均以TSH 0.55～2.5 mIU/L組為最低，TSH＞2.50 mIU/L組為最高。ICU停留時間及機械通氣時間越長，提示圍手術期恢復狀況越差。

2.3預后情況（表3）

對270例患者進行了隨訪，術后平均隨訪時間（31.88±17.48）個月，隨訪率100%。隨訪中共有21例患者死亡（7.8%），其中因移植物衰竭導致死亡8例、多器官功能衰竭死亡3例、移植物排斥反應死亡1例、其他器官功能衰竭死亡3例、感染死亡1例、腫瘤死亡1例、其他原因導致死亡4例。影響心臟移植手術預后的單因素Cox回歸分析顯示，TSH＞2.50 mIU/L對預后的影響具有統計學意義（P＜0.05）。進一步對可能影響預后的因素進行Cox比例風險回歸模型多因素分析發現，TSH＞2.50 mIU/L對預后影響的風險比（HR）＞1，是預后的獨立危險因素，隨著TSH增大，患者預后不良。三組的Kaplan-Meier生存曲線顯示，TSH 0.55～2.50 mIU/L組與TSH＞2.50 mIU/L組生存曲線比較，經log-rank檢驗，兩者差異有統計學意義（P=0.02）。TSH＜0.55 mIU/L組與TSH 0.55～2.50 mIU/L組生存曲線比較，未見統計學差異（P＞0.05）。但隨訪達到30個月時兩條曲線出現分離，TSH 0.55～2.50 mIU/L組遠期預后要優于TSH＜0.55 mIU/L組（圖1）。

表3　促甲狀腺激素水平對患者死亡率的影響

圖1　不同促甲狀腺激素組患者生存曲線

3　討論

甲狀腺激素對心臟的作用主要是促進心肌蛋白合成，增強心肌收縮力，提高心臟和血管對腎上腺素的反應性，降低周圍血管阻力。甲狀腺激素對人體所有組織一系列代謝都有重要影響，其中對心臟尤為敏感[6]。在心衰患者中大約有30%合并有甲狀腺激素水平低下，且隨著心衰程度的加重而減低；并且甲狀腺激素水平低下的心衰患者的預后也更差[7]。阜外醫院2466例心衰患者的回顧性分析顯示，患者的紐約心臟協會 （NYHA）心功能分級以及左心室收縮功能與其甲狀腺激素水平呈正相關，甲狀腺激素水平越低者心功能越差，負性心臟事件越多。Iervasi等[8]的研究顯示，既往沒有原發性甲減的擴張型心肌病患者中，大約有20%～30%的患者合并T3水平低下。還曾有研究顯示, FT3是心血管病患者最重要的全因死亡預測因子（HR,3.582，P＜0.0001），同樣的，多因素Logistic回歸分析亦顯示, FT3是這類患者死亡的獨立預測因子（HR,0.395，P=0.003），低T3綜合征是心臟病患者強有力的死亡預測因子[9]。心臟外科術后的血液動力學異常多表現為低心排出量和高外周血管阻力，類似于慢性甲狀腺功能減退的表現，而術后檢查甲狀腺功能可見T3水平減低，且術后的甲狀腺功能減低影響心臟外科術后的預后，曾有多個臨床試驗證實冠狀動脈旁路移植術后給予T3治療可以改善術后的血液動力學[10]。

本研究共納入270例終末期心衰行心臟移植手術的患者，進行了臨床特點及甲狀腺激素水平的總結和預后的分析。心臟移植患者的甲狀腺激素水平低下的比例遠高于一般人群，甲狀腺功能減退的患者總計占到41.5%，其中低T3綜合征46例（16.7%），亞臨床甲減56例（20.4%），臨床甲減12例（4.4%）。這與心衰程度越重，甲狀腺功能越低是一致的。

按TSH進行分組分析，各組之間年齡、性別等均未見統計學差異。LVEF、血肌酐、谷丙轉氨酶、NT-proBNP、肺動脈收縮壓等指標均未見明顯統計學差異。僅2型糖尿病存在組間差異（P=0.002）。考慮因本研究納入的患者心臟原發病病因多種多樣，其中以擴張型心肌病為主，但因包含限制性心肌病等其他類型，LVEF值及肺動脈收縮壓等指標組間未見統計學差異。2型糖尿病的比例在TSH＜0.55 mIU/L組明顯較其他組高，這可能與甲亢狀態下糖代謝異常相關。在圍術期的恢復指標方面，不同TSH分組下ICU停留時間和機械通氣時間尚未達到統計學差異（P＞0.05），但均以TSH 0.55～2.50 mIU/L組為最低，TSH＞2.50 mIU/L組為最高。考慮本研究樣本量不夠多，未來納入更多病例，擴大樣本量后有待進一步觀察TSH對于圍術期恢復狀況的影響。

目前對于TSH的正常范圍的上限仍存在較大爭議，大多數實驗室通常定義在4.00～5.00 mIU/L。一些專家認為，無甲狀腺疾病的健康人TSH水平的上限只有2.50～3.00 mIU/L[11-13]，認為TSH＞2.50 mIU/L即可以定義為亞臨床甲減[11]。徐予等[14]關于甲狀腺激素與穩定性心絞痛患者心房顫動的相關性分析顯示，以TSH 0.55～2.50 mIU/L水平為基準，TSH 4.78～9.99 mIU/L （OR=1.73，95% CI 1.0l～2.97，P=0.048）、TSH＞10.00 mIU/L（OR=4.74，95%CI 2.10～10.68，P＜0.001）發生心房顫動的風險呈上升趨勢，均提示TSH的正常范圍上限應該重新界定。目前已有眾多關于亞臨床甲減的研究將亞甲減的TSH定義為＞4.00或4.50 mIU/L[15,16]，已經低于目前我院TSH正常范圍的上限。因此，對于心臟移植患者最佳的甲狀腺激素水平更應該進一步調整，原有的TSH正常范圍對于這類患者并不適用。本研究根據前述文獻將TSH的正常范圍的上限下調至2.50 mIU/L。結果顯示，無論是單因素、多因素Cox分析，還是Kaplan-Meier生存曲線，均提示TSH＞2.50 mIU/L是影響預后的獨立危險因素，隨著TSH增大，患者預后不良。

結論：對于終末期心衰行心臟移植的患者，現有的TSH正常范圍可能并不合適，而近遠期預后最好的適宜TSH的正常范圍可能更窄，如0.55～2.50 mIU/L。TSH＞2.50 mIU/L是影響預后的獨立危險因素，隨著TSH增大，患者預后越差。但本研究屬回顧性研究，可能存在偏倚。對最佳的甲狀腺功能狀態進行隨機對照臨床試驗的研究可能更加適宜。

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（編輯: 寧田海）

Impact of Basic Thyroid Hormone Level on Prognosis of Patients With Heart Transplantation

ZHANG Xuan, WANG Wen-yao, YANG Min, ZHANG Kuo, LIAO Zhong-kai, HUANG Jie, TANG Yi-da.

Department of Cardiology, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China

Co-corresponding Authors: TANG Yi-da, Email: tang_yida@163.com and HUANG Jie, Email: huangjie@medmail.com.cn

Heart transplantation; Thyroid hormones; Thyrotropin; Survival rate

國家自然科學基金項目（81070194）; 國家自然科學基金項目（81470485）;首都臨床特色應用研究與成果推廣項目（Z151100004015175）

100037 北京市，北京協和醫學院 中國醫學科學院 國家心血管病中心 阜外醫院 心內科

張璇 主治醫師 碩士研究生 主要從事冠心病研究 Email：katiechang@163.com 通訊作者：唐熠達 Email:tang_yida@163.com

黃潔 Email: huangjie@medmail.com.cn

R54

A

1000-3614（2015）12-1173-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.12.010

2015-11-08)