血管性認知功能障礙的實驗研究進展

摘要:目前，血管性認知功能障礙發病機制及中西醫治療機理方面的相關實驗研究取得了較大進展。本文搜索知網、萬方、維普數據庫近5年的數據，以實驗研究為切入點，分析、歸納、總結并綜述血管性認知功能障礙的發病機制及治療機理，為血管性認知功能障礙的進一步防治提供實驗依據。

文獻標識碼: A

文章編號:2095－5375(2015) 11－0658－003

基金項目:廣西區衛計委重點課題資助(No.S201410－01)

作者簡介:譚璐璐，女，主治醫師，研究方向:腦血管病的中西醫結合研究，E－mail: tll20030615@126.com

通訊作者:劉泰，男，主任醫師，教授，研究方向:腦血管疾病的中西醫結合臨床、科研和教學，Tel: 0771－5848502，E－mail: liutai590216@ 163.com

Experimental research progress on vascular cognitive impairment

TAN Lu-lu，ZENG Pei-pei，LIU Tai

(The First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine，Nanning 530023，China)

Abstract: At present，great progress has been obtained the related experimental studies on treatment of vascular cognitive impairment(VCI) pathogenesis and mechanism of integrated traditional Chinese and western medicine.According to CNKI，Wanfang，VIP database of nearly five years of data，with experimental study as the breakthrough point，This paper analyzed，generalized，summarized and reviewed the pathogenesis and treatment mechanism of VCI，to provide experimental basis for further prevention treatment of VCI.

Key words: Vascular; Cognitive dysfunction; Pathogenesis; Treatment; Research progress

血管性認知功能障礙(vascular cognitive impairment，VCI)是由腦血管病危險因素或各種腦血管病引起的以認知障礙為表現的一類綜合征 ［1］。目前VCI在認知疾病中占有相當大的比例，研究數據表明VCI已成為現今癡呆的第二大病因。64%的卒中后患者存在認知功能損害，約1/3會明確發展為癡呆 ［2］。其發病率日益增高，但其發病機制有待進一步明確，臨床療效也有待提高。有學者認為慢性腦缺血是血管性認知功能障礙的重要病理基礎 ［3］，圍繞此假說進行了大量的實驗研究，在VCI的發病機制及治療機理方面取得了較大進展，現就近5年的現狀綜述如下。

1　發病機制研究

中醫對VCI發病機制的認識主要見于中醫古籍記載中，有待于實驗研究進一步闡明。現代醫學對于VCI的發病機制尚未完全明了，其包括線粒體損傷、炎癥反應、一氧化氮大量合成、蛋白質合成抑制、多巴胺和神經凋亡、氧化損傷等等學說，中樞神經系統是一個復雜的分子網絡，血管因素可引起某一節點異常。通過級聯反應影響認知功能。近幾年通過實驗研究證實并被學術界認同的發病機制可概括為炎癥反應、神經遞質功能障礙和氧化損傷3個方面。

1.1炎癥反應學說　炎癥反應是腦缺血損傷的一個重要因素。研究表明高炎癥反應可影響認知功能 ［4］。腦缺血損傷誘導的炎癥反應是一個復雜的動態過程。目前對于VCI炎癥反應的研究很多，對于與其有關的蛋白表達及分子通道卻甚少涉及。相關研究表明Rho激酶(ROCK)是一種絲氨酸－蘇氨酸蛋白激酶，是Rho的下游靶效應分子，廣泛表達于神經元及炎性細胞，并參與炎癥反應的過程。細胞分裂周期蛋白42(Cdc42)是Rho家族的一員，研究表明Cdc42表達量的降低參與了慢性腦缺血認知功能障礙的形成，調控Cdc42的表達，降低炎癥反應，促進神經元細胞再生為VCI提供新的治療靶點 ［5］。張敏慧等 ［6］認為犬尿氨酸通路(KYN)中由致炎細胞因子干擾素、TNF－α高表達能重復誘導吲哚胺2，3－加氧酶(IDO)的產生，活化的IDO進而影響到KYN的代謝通路，最終誘導型一氧化氮合酶(iNOS)活化作用導致神經元損傷、死亡，引起認知功能障礙。為研究IDO抑制劑應用于VCI早期干預提供依據。

1.2神經遞質功能障礙學說　海馬CAl區是與空間學習記憶關系最為密切的功能區。劉榮麗等 ［7］研究發現海馬區Numb表達下調與認知功能障礙相關聯。學習記憶與突觸可塑性密切相關，神經細胞突觸傳遞結構的改變可引起認知功能改變 ［8］。突觸素可參與突觸傳遞結構囊泡的轉運和遞質的釋放，郭鐵 ［9］研究表明慢性腦缺血大鼠海馬結構內CA1區、CA3區及齒狀回內突觸素明顯逐漸減少，從而導致神經系統信息傳遞加工出現障礙導致認知功能障礙的發生。

1.3氧化損傷學說　腦組織在缺血再灌注時可產生大量氧自由基，對大鼠神經元造成損害，引起細胞凋亡，最終導致VCI和癡呆。低氧誘導因子(HIF)－1α是低氧誘導結合蛋白，是誘導低氧基因和修復細胞氧內環境的一核心調節因子，有證據證明HIF－1α參與缺血、缺氧性損傷信號轉導途徑 ［10］，魏愛宣等 ［11］在此基礎上通過動物實驗發現HIF－1α及其相關靶基因血紅素加氧酶(HO)－1在慢性腦缺血的過程中表達上調，此實驗表明通過調節HIF－1α活性可防止慢性腦缺血引起的認知功能障礙的發生。有大量證據表明缺血缺氧后神經細胞的死亡受到半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶caspases的調節 ［12］。李昕華等 ［13］以細胞凋亡基因Caspase －3為靶點，發現膠質細胞源性神經營養因子(Glial cell line －derived neurotrophic factor，GDNF)能抑制神經細胞凋亡，抵抗氧化應激引起的認知功能損傷。

2　治療機制研究

2.1中醫治療機制　本病中醫治療機制的實驗研究主要基于益精填髓、補腎健脾兼化濁開竅、活血祛毒之理論基礎。祛邪扶正，健脾補益后天，以后天之精滋養先天，腎精充足，髓隨精生，腦髓得以充養則神明清醒。近5年來對于中醫中藥的研究主要涉及下面3個方面。

2.1.1　中成藥　范雯等 ［14］觀察具有補腎益髓、活血通脈之功效的補腎活血方(方藥組成:肉蓯蓉、淫羊藿、制黃精、丹參)對VCI神經遞質及其受體的影響發現，補腎活血方可抑制腦內Ach、5－HT、DA含量的減少，保護大腦學習記憶能力。其機制可能與其調節腦內興奮性氨基酸(EAA)與抑制性氨基酸(IAA)含量及其受體表達，改善EAA/IAA失衡，降低氨基酸興奮性神經毒性作用有關。但補腎活血方改善EAA/IAA失衡，提高血管性認知障礙大鼠認知能力的作用機制尚需更深入的研究探討。劉俊 ［15］研究了由床子、女貞子、枸杞子、人參、制首烏等組成的補腎益智方對海馬區神經元再生的影響，發現補腎方可降低海馬神經元細胞凋亡率，提示補腎方可促進認知功能障礙小鼠海馬區神經再生，從而改善認知功能。李文等 ［16］研究由何首烏、黃芪、天麻、丹參、川芎等藥物組成之首烏益智膠囊，發現其能明顯增強VCI大鼠新生血管密度，促進腦內血管內皮生長因子的表達，誘導血管再生，對腦缺血后神經元發揮修復和保護作用。為預防和治療血管性認知障礙神經功能減退提供了重要依據。但是具體的機制和環節尚不明確，需要進一步的研究證實。劉琳等 ［17］研究芎麻滴丸對VCI大鼠認知功能的研究發現，芎麻滴丸可以抑制血管性認知功能障礙發病過程中蛋白的變化，且以低劑量效果最為顯著。其機制可能與其能抑制細胞凋亡，保護神經元細胞，從而預防認知障礙發生有關。

2.1.2單味中藥　雖然單味中藥在治療認知功能障礙方面起步較晚，但在動物實驗研究階段取得了一定的療效。近年來對中藥有效成分的研究主要有補虛類中藥，如人參的主要成分人參皂苷能上調大鼠腦內巢蛋白(胚胎形成早期神經上皮細胞內的一種中間絲蛋白，在未分化的中樞神經系統內表達)表達水平，保護腦缺血再灌注損傷神經 ［18］。活血化瘀類中藥，如銀杏提取物能明顯抑制Bax蛋白表達，促進血管性癡呆(VD)大鼠海馬組織Bc1－2蛋白表達，減輕腦缺血對海馬神經元的損傷，從而防止認知功能障礙的發生 ［19］。清熱類中藥，如知母有效成分知母皂苷元能減輕缺血后的神經元損傷、炎性損傷，從而提高大鼠的學習記憶能力 ［20］。

2.1.3針灸治療　針灸對于VCI的治療具有多環節、多層次、全面調整的作用，其作用機制與調節腦神經遞質、改善腦血液循環、保護腦神經元有關。陳英華等 ［21］研究發現，針刺四神聰、風池能抑制缺血所引起的炎性細胞因子釋放，減輕神經細胞的炎性損傷，從而改善大鼠認知功能，并且電針效果更為顯著，為臨床針刺治療認知功能障礙提供一定的理論和實驗依據。殷曉莉等 ［22］研究顯示，電針督脈穴能提高SOD活力、降低MDA含量，清除自由基損傷，保護海馬神經元細胞，從而改善認知功能。楊春壯等 ［23］研究針灸百會、大椎、人中穴對癡呆大鼠的影響發現，針灸治療能降低VD大鼠腦和血液內AchE活性，改善膽堿能系統的功能，調節Ach生理代謝，達到改善認知功能的作用。

2.2西醫治療機制　現代醫學對其沒有有效的治療措施，有的只能改善一些記憶及認知功能，使其病情進展緩慢，延長生命。現代實驗研究主要包括膽堿酯酶抑制劑，鹽酸多奈哌齊能上調大鼠海馬CA1區N－甲基－D－天門冬氨酸受體2B的表達，減輕EAA的毒性作用，從而保護神經細胞，改善學習記憶能力 ［24］。抗氧化應激藥物綠茶多酚，可通過抑制慢性腦低灌注后海馬組織氧自由基的產生，增強海馬組織的抗氧化能力，從而改善慢性腦低灌注后的認知功能損害 ［25］。抑制細胞凋亡藥物如丁苯酞，能通過減輕慢性缺血時Aβ的表達，抑制神經細胞凋亡，減輕神經毒性作用，保護腦細胞，改善認知功能 ［26］。抑制炎癥反應藥物如椒苯酮胺，能抑制炎癥反應和細胞凋亡，減輕腦組織損傷，增強細胞對缺血再灌注的耐受，但對認知障礙的影響程度仍不明確 ［27］。

3　展望

綜上所述，VCI發病機制及中西醫治療機理方面的相關實驗研究為VCI的早期診斷和預防提供了光明的前景，為VCI的治療提供了實驗依據。但目前在VCI中醫發病機制研究方面尚缺乏相應的實驗研究，現代醫學發病機制也有待于進一步明確。西醫治療只能改善及延緩病情，不能達到治愈的目的，中醫藥對VCI治療的實驗研究尚處于初步階段，相關的單味中藥及中成藥、中醫針灸等治療已取得相應的成效，但仍需要更多的實驗研究成果支持。通過依據相關的實驗證據建立公認的VCI診斷和治療標準，有利于規范化的臨床診療，并通過積極預防，早期干預，降低VCI的發生。