糖尿病腎臟病與其他糖尿病并發癥

雷閩湘

中南大學湘雅醫院內分泌科

糖尿病腎臟病與其他糖尿病并發癥

雷閩湘

中南大學湘雅醫院內分泌科

Diabetic Kidney Disease and other Diabetes Complication

雷閩湘 教授、主任醫師、博士生導師；中南大學湘雅醫院內分泌科主任；中華醫學會糖尿病學分會委員，中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會委員，中國醫師協會內科培訓指導委員會常委，湖南省醫學會糖尿病學會主任委員，湖南省內分泌學會副主任委員，湖南省康復醫學會骨質疏松專業委員會副主任委員，西部精神醫學協會內分泌暨糖尿病專業委員會副主任委員。

糖尿病腎臟病（diabetic kidney disease， DKD）系慢性高血糖所致的腎臟損害，病變可累及全腎，包括腎小球、腎小管腎間質、腎血管等。臨床上以持續性白蛋白尿和(或)腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)進行性下降為主要特征，可進展為終末期腎病。目前的研究結果提示糖代謝紊亂（糖基化終末產物的生成，多元醇代謝通路過度活化等）、脂代謝紊亂、肥胖、血流動力學改變、炎性反應機制、細胞因子、氧化應激、遺傳因素等多種因素參與了DKD的發生，而糖尿病其他相關微血管和大血管并發癥發生機制存在上述共同原因，因此，DKD常可能與糖尿病其他慢性并發癥共存或互為因果加重病情的進展。

糖尿病腎臟病與心血管病變

DKD患者心血管風險明顯高于單純的糖尿病或非DKD患者，同時心血管病變也是DKD患者死亡的首要原因。ACCORD研究隊列中的10142例已知腎功能數據的2型糖尿病患者，其中6506例患者基線時無慢性腎臟疾病，3636例患者符合慢性腎臟疾病標準，評估慢性腎臟疾病對該研究人群心血管風險的影響，主要終點為非致死性心梗、非致死性卒中和心血管死亡，結果發現合并慢性腎臟疾病的2型糖尿病患者心血管事件數明顯高于無慢性腎臟疾病患者，包括非致死性心梗、卒中、非致死性卒中、全因死亡、心血管病死亡、血運重建/非致死性心衰、重大冠脈事件、心衰。隨著eGFR的降低，心血管事件的風險增加，傳統的心血管危險因素，如血脂紊亂、高血壓，是糖尿病腎臟病心血管事件高發的主要因素之一，但研究顯示，與普通人群相比，在慢性腎臟疾病患者對傳統心血管危險因素進行標準化的傳統干預并沒有達到減少心血管事件的預期效果，因此提示慢性腎臟疾病患者心血管事件增加可能還存在其他因素。近年研究發現慢性腎臟疾病患者維生素D代謝異常、骨來源的成纖維生長因子-23通過調節維生素D代謝而影響血管鈣化、營養不良、貧血、低血糖等也是慢性腎臟疾病心血管事件高發的原因之一。所以，中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識建議對于DKD患者，至少每年評估一次CVD風險，評估具體內容應包括：CVD病史、年齡、有無CVD危險因素(吸煙、脂代謝紊亂、糖代謝紊亂、高血壓及家族史、腹型肥胖)、腎臟損害程度(尿白蛋白排泄率及eGFR下降水平)、房顫(可致卒中)、頸動脈狹窄(可致卒中)。評估普通糖尿

病患者CVD病變的原則和方法在腎小球濾過率在G1～4期患者中也同樣適用，但DKD患者需使用造影劑時應充分權衡利弊。G5期患者存在活動受限，不建議使用平板運動心電圖來評估冠心病,可選用影像學的藥物負荷試驗(多巴酚丁胺、潘生丁)。需注意的是評估CVD的常用實驗室指標(腦鈉肽、肌鈣蛋白等)和無創性檢查(心電圖負荷試驗、超聲心動圖、核素顯像等)在DKD患者中應用存在一定的局限性。對于糖尿病腎臟病防治心血管事件干預靶點包括調節血壓、血脂、血糖達標，在選擇降糖方案時要盡量避免低血糖，并給予降低尿蛋白、糾正貧血、糾正營養礦物質代謝異常、戒煙、限鹽、控制體重、ARB或ACEI的使用、改善循環等治療方法。

糖尿病腎臟病與視網膜病變

有調查表明，蛋白尿是增加視網膜病變、神經病變和心血管病變患病率的獨立相關因素，蛋白尿不僅代表腎臟的損害，而且是機體普遍性的血管損傷的標志。有糖尿病視網膜病變的患者均應被列為DKD的高危患者，同時對DKD患者亦需高度重視糖尿病視網膜病變的發生。Grunwald等對2605位CKD患者伴有眼底檢查的1852例患者追蹤2.3年，結果發現：152例發生了終末期腎病（8.2%），伴視網膜病變的患者進展為終末期腎病是無視網膜病變患者的4.4倍。糖尿病腎臟病和視網膜病變常伴隨存在，可能與共同的發病機制有關，包括遺傳因素（如血管緊張素轉換酶基因多態性的變化）、高血糖所致代謝異常（糖基化終末產物形成、氧化應激、細胞因子等機制可致視網膜和腎血管內皮細胞損傷，導致視網膜和腎臟病變）、高血壓等因素，但糖尿病視網膜病變和DKD也存在不同點，與DKD不同，糖尿病視網膜病變不僅是微血管病變，也是神經疾病。糖尿病患者及動物試驗都證實視網膜病變有神經損害，這種損害發生在疾病早期，特別是神經節細胞的程序性死亡，在早期就出現并貫穿于整個病程。神經損害機制主要有：1.視網膜神經保護機制受損在糖尿病視網膜的不可逆細胞死亡中起重要作用；2.糖尿病引起的代謝紊亂使谷氨酸含量增加，谷氨酸可引起鈣離子內流，產生氧化應激，導致神經細胞、神經膠質細胞死亡。神經膠質細胞死亡可以增加內皮受損，導致血管通透性增加，致視力喪失，特別是有斑點出血患者。

與DKD不同的機制有：1.間質衍生因子（stromal derived factor-1，SDF-1）：SDF-l通過其受體趨化因子受體4（CXCR-4）與血管內皮生長因子（VEGF）共同促進內皮形成，二者聚集在玻璃體，引起視網膜斑點出血與水腫。同時SDF-l又促進VEGF表達，加重視網膜損害。糖尿病動物模型研究發現，糖尿病視網膜病變時SDF-1α/CXCR-4及VEGF在視網膜中的表達水平隨糖尿病病程延長逐步增高。SDF-1還可使原始內皮細胞與內皮細胞遷移，形成新生血管與大量視網膜血管。另還發現玻璃體內抗SDF-l可抑制血管發生，均提示SDF-1在視網膜病變中有重要作用。2.色素上皮衍生因子：色素上皮衍生因子可積極減少或修復視力下降，同時刺激視網膜多種細胞成分增生，最終導致新生血管增生，牽拉性視網膜脫離而失明。3.生長抑素類似物:眼球內生長抑素類似物減少導致血管增生。4.抗血管內皮因子也與糖尿病視網膜病變有關。眼局部因素如玻璃體、眼軸長短、眼壓等自身調節因素也影響糖尿病視網膜病變的發生發展。由于糖尿病腎臟病變和糖尿病視網膜病變存在一定的異同，所以在對DKD診斷和篩查時也要注意對糖尿病視網膜病變的篩查，但如果存在腎臟病變時對糖尿病視網膜病變的造影檢查要權衡利弊，以防造影劑加重對腎臟的損傷。

糖尿病腎病與下肢血管病變和糖尿病足

潘長玉教授對393例2型糖尿病患者進行下肢血管病變因素進行分析時發現，踝/肱指數低者糖尿病腎臟病和糖尿病視網膜病變患病率增加。也有研究發現糖尿病腎臟病變是糖尿病足發生的獨立危險因素，糖尿病腎臟病變易合并糖尿病下肢血管病變或糖尿病足的原因可能有：共同的危險因素，高血壓、高血糖、高血脂等，導致血管內皮損傷，血管內皮功能障礙既可影響大血管也可影響微血管，腎病時營養不良，低蛋白血癥易造成皮膚破潰感染，傷口不易愈合，因此當糖尿病腎臟病變合并下肢血管病變或糖尿病足時，治療可能更復雜和棘手，在常規控制代謝不良因素的同時如果做血管造影或血管重建，要全面評估患者的病情，綜合考慮。

糖尿病腎臟病與低血糖

血糖控制不佳是糖尿病腎臟病變發生發展的重要因素，但一旦發生糖尿病腎臟病變，因易發生低血糖又影響血糖的控制。國內學者用24小時動態血糖監測全面分析糖尿病合并CKD患者的血糖變化規律，發現血糖曲線呈現夜間、早晨血糖水平相對較低，三餐后血糖明顯升高，血糖呈明顯波動特點；在糖尿病合并CKD患者中，早餐后高血糖是引起血糖波動的重要因素。Kong等對8767名2型糖尿病合并CKD者研究發現，合并CKD者低血糖發生率為12.9%，未合并CKD的患者低血糖發生率為3.46%，合并CKD又合并低血糖者死亡率明顯增加，而無糖尿病CKD又無低血糖者死亡率明顯降低。糖尿病腎臟病變者低血糖發生增加的原因包括：腎臟損傷，降糖藥物容易產生蓄積而增加降糖效力；腎臟損傷，體內代謝產物排泄障礙，在體內蓄積可影響患者的消化功能而造成進食減少或惡心嘔吐，如果降糖藥未及時調整則可引發低血糖；腎臟損傷，腎臟糖異生的作用下降。因此在糖尿病合并腎臟疾病時降糖方案應及時調整，選擇低血糖風險低的降糖方案，并注意監測血糖。

糖尿病腎臟病變和代謝綜合征

侯敬濤等對531例代謝綜合征患者分析發現，531例代謝綜合征中有280例發生腎損害者，其患病率為52.73%，腎損害危險因素的logistic回歸分析顯示，年齡、平均動脈壓（MAP）、空腹血糖（FPG）、尿酸（UA）為發生腎損害的危險因素，其OR值分別為1.032、1.018、1.09和1.004。IFG/IGT組蛋白尿患病率為25.00%，T2DM組為36.67%，其中顯性蛋白尿發生率分別為11.96%和28.74%，兩組比較均有統計學差異；腎損害組冠心病、心功能不全患病率均較非腎損害組高，而腦血管意外在腎損害組與非腎損害組間差異無統計學意義，顯性蛋白尿組較非腎損害組冠心病發病率、心功能不全、腦血管意外的患病率均高。Hill等對5871例1型糖尿病和733769例2型糖尿病患者的數據進行分析發現，肥胖患者CKD患病增加，代謝綜合征中的肥胖、高血壓、血脂紊亂、高血糖、高尿酸等組分均是損傷腎臟的重要因素，因此對于代謝綜合征患者，我們應該早期關注腎臟損傷，早期干預影響腎臟病變的危險因素，防止終末期腎病的發生。

結語

糖尿病腎臟病是糖尿病慢性并發癥之一，代謝紊亂所致的多個慢性并發癥在發生發展中可能存在共同的發病機制，因此多種并發癥可同時合并，一旦糖尿病腎臟病變產生，又可影響心腦血管等病變，加重糖尿病其他血管并發癥。因此，在糖尿病腎臟病防治中應強調早期發現，早期干預，延緩疾病進展。

1 中華醫學會內分泌學分會. 《中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識》.中華內分泌代謝雜志,2015,31（5）:379-385.

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3 潘長玉,高妍,袁申元,等. 2型糖尿病下肢血管病變發生率及相關因素調查. 中國糖尿病雜志,2001,9(6):323-326.

4 Kong AP, Yang X, Luk A, et al. Hypoglycaemia, chronic kidney disease and death in type 2 diabetes: the Hong Kong diabetes registry. BMC Endocr Disord,2014,14:48.

5 侯敬濤,賴德源. 糖代謝異常的代謝綜合征患者腎損害及危險因素的臨床分析. 中山大學碩士研究生論文,2007.

6 Hill CJ, Cardwell CR, Maxwell AP, et al. Obesity and kidney disease in type 1 and 2 diabetes: an analysis of the National Diabetes Audit. QJM,2013,106(10):933-942.

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.09.013