唑來磷酸治療骨質疏松性脊椎骨折的臨床觀察

劉濤 孫中毅 趙武超 陳倩 趙亞瓊 陳靜 劉盼

[摘要] 目的 觀察唑來膦酸注射液治療骨質疏松性脊椎骨折的治療效果及預后。 方法 選取208例骨質疏松性脊椎骨折患者作為觀察對象，根據連續48個月隨訪期間患者應用唑來膦酸治療或口服碳酸鈣/維生素D3片600 mg/d治療而分為兩組，分別測量記錄在觀察期間兩組患者骨密度，血鈣、肌酐，再骨折發生率。 結果 以每12個月為觀察周期，記錄各個周期各組患者的各項指標變化情況，發現未治療前唑來膦酸組和對照組治療前，差異有統計學意義（P<0.05）。經連續治療24個月后，差異有統計學意義（P<0.05）；經連續治療48個月后，唑來膦酸組患者骨密度平均值明顯高于未特殊處理組（P<0.01），且血清鈣離子濃度下降程度較未特殊處理組明顯（P<0.05）。唑來膦酸組患者發生骨折13次，死亡4例；未特殊處理組患者發生骨折19次，死亡6例，兩組患者在各部位骨折程度及死亡人數方面差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 臨床應用唑來膦酸可以改善患者骨骼條件，明顯增加骨密度，減輕患者痛苦。

[關鍵詞] 骨質疏松癥；骨密度；唑來膦酸；椎體骨折

[中圖分類號] R580 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）29-0022-04

Clinical observation of zoledronic acid in treatment of osteoporotic vertebral fractures

LIU Tao1 SUN Zhongyi2 ZHAO Wuchao2 CHEN Qian2 ZHAO Yaqiong2 CHEN Jing2 LIU Pan2

1.Puyang City Oilfield Genenral Hospital， Puyang 453000， China； 2.Sanquan Clinical College， Xinxiang Medical College， Xinxiang 453000， China

[Abstract] Objective To observe the clinical treatment effect and prognosis of zoledronic acid injection in the treatment of osteoporotic vertebral fractures. Methods 208 patients were selected as the observation subjects and divided into two groups according to they were given zoledronic acid treatment or oral administration of calcium carbonate/vitamin D3 tablets 600 mg/day in 48 months continuous follow-up visits. The changes of bone mineral density， serum calcium， creatinine， incidences of refracture of the two groups during the observation period were measured and analyzed statistically. Results Every 12 months was one observation period and the changes of each item of each group in each period were recorded. It was found that before treatment（P<0.05） and after 24 months continuous treatment（P<0.05）， the zoledronic acid group and the control group. After 48 months continuous treatment， the zoledronic group was significantly higher than the non-special treatment group in the mean value of bone mineral density （P<0.01） and significantly larger than the non-special treatment group in the decrease of serum calcium ion concentration（P<0.05）. In the zoledronic acid group， fractures occurred 13 times and 4 patients died， and in the non-special treatment group， fractures occurred 19 times and 6 patients died； which indicated that the two groups were not significantly different in the fracture degree of each parts and death toll， without statistical significance（P>0.05）. Conclusion Clinical application of zoledronic acid can improve patients' skeleton conditions， significantly increase bone mineral density and relieve patients' sufferings.

[Key words] Osteoporosis； Bone mineral density； Zoledronic acid； Vertebral fracture

骨質疏松癥（osteoporosis）的特征性改變是骨量下降和骨的微細結構破壞，是一種由多種因素所引起的慢性疾病。骨質疏松的主要臨床癥狀為疼痛、肌無力、骨折等其他癥狀，其中骨折為其最嚴重的并發癥，其發生的部位通常為腰、胸椎，髖部，前臂遠端，上臂近端，常于摔倒或擠壓后發生，而患者因骨質疏松癥發生第一次臨床骨折后，在接下來的幾年中發生再次骨折或者反復發生骨折的幾率會明顯增加。近年來，骨質疏松性椎體骨折發病率呈明顯上升趨勢。患者椎體發生骨折后首先會影響患者的脊柱功能，導致患者腰背疼痛和嚴重影響活動能力或導致脊柱后凸引起畸形，其次影響患者的消化、呼吸、運動等多系統的功能，這樣不僅會增加患者死亡的風險還會增加患者的痛苦，如長期臥床、并發感染、致殘等，由此也會帶來加重家庭負擔及過高醫療費用等問題。唑來膦酸（zoledronic acid）是新一代的治療骨質疏松癥的藥物，為探討唑來膦酸治療骨質疏松性椎體骨折的療效，本研究通過對208例骨疏松性椎體壓縮骨折患者用藥后，在骨密度、骨折發生率、不良反應、血生化改變等方面的差異進行比較，從而進一步探討唑來膦酸注射液在治療骨質疏松性脊椎骨折中的應用情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

根據世界衛生組織（WHO）關于骨質疏松的診斷標準骨質疏松癥為BMD或BMC較正常成人骨密度平均值降低2.5個標準差以上。根據骨質疏松診斷標準選取濮陽市油田總醫院2011年1月～2015年1月骨質疏松性脊椎骨折患者208例，年齡最小44歲，最大83歲，排除患有嚴重肝腎疾病，消耗性疾病，長期用藥的慢性病及血液系統疾病患者，所有患者在觀察期間均不使用嚴重影響骨代謝的藥物。根據連續48個月隨訪期間患者應用唑來膦酸治療或口服碳酸鈣/維生素D3 片治療分為兩組，唑來膦酸組患者104例，平均年齡（65.38±9.245）歲；未特殊處理組104例，平均年齡（65.63±9.580）歲，兩組患者性別、年齡及治療前骨密度為基線資料進行獨立t檢驗，兩組患者的性別、年齡差異無統計學意義（P>0.05）；治療前兩組患者骨密度有高度統計學意義（P<0.01）；治療前唑來膦酸組患者骨密度平均值小于未特殊處理組患者（表1）。

表1 兩組患者治療前性別、年齡及骨密度比較

1.2 治療方法

唑來膦酸組患者靜脈唑來膦酸（瑞士諾華公司生產，商品名：密固達，注冊證號：H20120204）每年1次，5 mg/支，100 mL水溶液以輸液管恒定速度滴注，滴注時間大于15 min；并堅持服用鈣劑和維生素D3 600 mg/d，未予特殊處理組不予特殊處理，堅持服用鈣劑及維生素D，療程均為連續治療48個月。全部患者均按照2005年《中國骨質疏松癥指南》診斷標準確診，于治療后12、24、36、48個月時進行效果評價，均采用雙能X線骨密度測定儀檢測。

1.3 評價指標

1.3.1 骨密度監測 應用雙能X射線骨密度檢測儀進行檢測，檢測由同一醫師完成。分別記錄經治療后12、24、36、48個月內患者骨密度的變化并做出比較。

1.3.2 血鈣、肌酐檢測 治療前后12、24、36、48個月均于禁食8 h后清晨空腹狀態（禁止飲水及進食）時于門診由同一醫師采肘靜脈血并立即送檢 。

1.3.3 新發臨床骨折發生率 隨訪并記錄觀察期間兩組患者新發骨折發生情況。

1.4 統計學處理

使用SPSS17.0軟件進行統計學分析，計量資料以（x±s）表示，行獨立t檢驗及配對t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。在α=0.05水平上，P<0.05則為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 骨密度變化

以每12個月為觀察周期，分別記錄統計治療12、24、36、48個月時兩組患者的骨密度變化情況，發現唑來膦酸組和未特殊處理組患者的骨密度值差異明顯；未治療前唑來膦酸組和對照組，P<0.01，連續治療24個月后，P<0.01；連續治療48個月后，唑來膦酸組患者骨密度平均值明顯高于未特殊處理組（P<0.01），見表2；觀察期間唑來膦酸組患者骨密度增加呈連續上升趨勢（封三圖1）。

2.2 血鈣及血肌酐變化

治療12、24、36、48個月后，唑來膦酸組與未特殊處理組血鈣無統計學意義（P>0.05）；唑來膦酸組患者經連續治療后血鈣下降明顯（P<0.05），而未特殊處理組無明顯改變（P>0.05）（表3）；唑來膦酸組與未特殊處理組肌酐變化在每個觀察周期間對比均無統計學意義（P>0.05），組間對比也無統計學意義（P>0.05）（表4）；觀察期間患者血鈣、肌酐均無明顯變化在正常范圍內變動。

2.3 觀察期間新發骨折及死亡率

跟蹤隨訪期間共計發生骨折的次數為32次，死亡10例，唑來膦酸組發生骨折的次數為13次，死亡4例；未特殊處理組患者發生骨折次數為19次，死亡6例（表5）。通過χ2檢驗分析在α=0.05水平上，兩組患者在各部位骨折程度及死亡人數上無統計學意義（P>0.05）。

表5 觀察期間新發骨折及死亡率[n（%）]

3 討論

骨質疏松癥是一種骨脆性增加和易于骨折的代謝性疾病[1，2]，且以骨組織微細結構破壞和骨量減少為其重要特征[3]。骨質疏松性椎體骨折是骨質疏松癥最常見最嚴重的并發癥，它會造成患者長期臥床，影響患者的生活質量，不僅增加患者的痛苦而且帶來昂貴的醫療費用，增加了家庭及社會負擔。

唑來膦酸是迄今為止使用效率最高的雙磷酸鹽類藥物，它可以通過與骨表面的羥基磷灰石緊密結合，抑制破骨細胞的活動，從而加速破骨細胞凋亡，增加鈣的吸收[4，7]，以此增加骨密度從而達到抗骨質疏松治療的目的。通過對唑來膦酸組及未特殊處理組患者的骨密度檢測發現唑來膦酸組患者用藥前骨密度平均值低于未特殊處理組，經過連續經24、48個月的連續治療后，唑來膦酸組患者骨密度平均值明顯高于未特殊處理組（P<0.01）。隨后的36、48個月中唑來膦酸組患者骨密度持續增長而未特殊處理組則保持在同一水平未有明顯變化（圖1），可能與患者在確診后第1年內較為重視而在隨后重視程度下降有關，也可能是在隨訪過程中出現的實驗誤差；通過以上分析可以得出結論患者經過連續唑來膦酸治療能改善骨骼條件，增加骨密度。

骨質疏松癥骨折包括脊椎、髖骨和腕骨的骨折，由于各種條件限制在隨訪過程中可能會有部分患者具體信息未能詳細納入，這是本組實驗的局限性所在。之前已有大量的研究說明唑來膦酸的應用可以降低骨質疏松性骨折患者再次發生骨折的幾率及全因死亡率[8]。據本組數據統計顯示在觀察期間的208例觀察對象中有新發臨床骨折共32例，跟蹤隨訪期間共計發生骨折的次數為32次，死亡人數10例，唑來膦酸組發生骨折的次數為13次，死亡4例；未特殊處理組患者發生骨折次數為19次，死亡6例（表5），通過χ2檢驗，可知兩組患者在各部位骨折程度及死亡人數方面差異無統計學意義（P>0.05），說明骨質疏松患者連續應用唑來膦酸治療后在再骨折風險及死亡率方面無明顯差異，唑來膦酸使用后不能明顯降低患者死亡率及骨折率，與林華[9]等研究結果不相符。

唑來膦酸的應用可以改善患者骨骼條件，降低患者再發臨床骨折的風險，使患者不愉快癥狀減輕；這是Lyles[10]等研究的結論，此結論同時還指出應用唑來膦酸可有效提高骨質疏松患者骨密度，并有效降低新發骨折和再骨折的風險。但以上統計數據略不同于本組實驗研究及Kenneth等的觀察數據，可能是由于黃種人與白種人之間有體質差異而造成的結果不同，也可能是由于外國人的醫療條件相對較好，對此類疾病的重視程度較中國人高，并與能合理預防、規范化治療有關。同時在治療過程中我們還發現有極少數唑來膦酸組患者在用藥過程中骨密度的測量值呈忽高忽低的不規則變化，可能與骨密度測量時患者本身骨質疏松加重有關，也可能與患者未能按要求定時用藥有關[11]。

國外有部分使用本藥物導致不良反應的報道[14]，而本研究中，由于觀察時間過短及地域性原因我們在用藥過程中未發現有嚴重功能損害患者，在連續48個月的觀察過程中兩組患者的血清肌酐水平均在正常范圍內波動，未見明顯異常（表4，P>0.05）；與唑來膦酸藥物研究的結果略有不符[12]，說明短期內應用唑來膦酸是安全可靠的。同時通過觀察發現唑來膦酸組患者的血清鈣濃度與未特殊處理組患者每個觀察周期內對比未出現明顯差異（表3），P>0.05，組間對比唑來膦酸組患者經連續治療后血鈣明顯下降（P<0.05），可能是由于本組觀察對象年齡偏大，而多數老年人自身具有維生素D缺乏的癥狀，唑來膦酸的應用可能會加重這一過程，從而導致發生低鈣血癥，因此在應用唑來膦酸時應予患者補充充足的維生素D。在輸液過程中我們發現部分患者會出現上感樣癥狀，但在積極給予對乙酰氨基酚治療及對癥治療后癥狀很快改善[12，13]。由以上我們可以得出短期內應用唑來膦酸治療是相對比較安全的結論，但也有部分報道顯示唑來膦酸的應用可能導致一些其他嚴重的并發癥，仍需我們引起注意[14]。

就目前而言唑來膦酸市場價格較為昂貴，在現有的醫療報銷范圍內較為局限，因此選擇使用唑來膦酸的患者多經濟條件較好，這類患者較未使用的患者有相對較為豐厚的物質生活條件，在平時生活中也會有更多的機會加強自身的營養及維持身體健康[16]。而這會對患者的治療及預后造成影響，從而影響觀察結果，這也是本組實驗的局限所在；但從患者本身考慮，隨著新藥物研發及科技進展，能夠在將來放寬藥物報銷范圍及報銷比例，使更多的患者受益是很值得期待的。

為了提高骨質疏松患者生活質量，改善其生存方式，且達到徹底預防骨質疏松性骨折的發生與再發生的目的，我們一直在堅持研發應用各種藥物。筆者認為唑來膦酸的發現與應用對治療骨質疏松類脊椎骨折具有重要的臨床意義[17]。患者的主觀意愿與運動強度也是影響治療效果的關鍵因素，提高患者對疾病的認識，加強宣傳教育、積極預防是治療椎體骨折的重要措施，真正的改善患者生存狀態，依然是長期跟蹤治療的目標和任務。本研究證明，應用唑來膦酸可以改善患者骨骼條件，降低再骨折風險，改善患者生存狀態，減少患者痛苦，有相對好的安全性，對于脊椎骨折患者的治療具有重要的臨床意義。

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（收稿日期：2015-04-23）