掌控肥胖的基因開關

胡德良

一種基因變異體會導致某些人的體重增加，研究人員或許能對此做出解釋了。

利用最先進的DNA編輯工具，研究人員發現了一種有助于控制人體新陳代謝的基因開關，這種開關控制著普通脂肪細胞是燃燒能量還是存儲為脂肪。該發現有著誘人的前景——有朝一日，醫生們可利用基因療法減少肥胖癥患者身上的脂肪。

基因連同熱量以及鍛煉等因素一起，影響著一個人的體重趨勢，其中跟肥胖癥關系最為密切的一種基因被稱為FTO。擁有某種類型FTO基因的人的平均體重會多出幾公斤，而且罹患肥胖癥的幾率要大得多。

盡管科學家們對這種基因研究了多年，但沒有人清楚該基因在細胞中到底起著什么作用，以及它是如何影響體重的。有證據顯示，FTO可控制其他基因，但尚不清楚影響的是哪些基因。研究人員曾審視了FTO在各種組織中的活性，但并沒有發現任何明確的信息。

梅麗娜·克勞斯尼策和馬諾利斯·克里斯及其哈佛大學、麻省理工學院和劍橋布羅德研究所的同事，開始利用人類表觀基因組計劃中的數據來進行研究。該計劃耗時8年，研究人員為影響基因功能的DNA做了化學標記，利用這些表觀遺傳標記來判斷FTO是開啟還是關閉了127個類型的細胞。結果發現，FTO在一種叫脂肪前體細胞的發育中表現活躍。

根據這個線索，研究人員查看了歐洲健康受試者的8個基因的活性，他們認為，這8個基因會跟脂肪前體細胞中的FTO發生關系。大約有半數受試者擁有FTO類型，與沒有這類FTO的受試者相比，一對分別被稱為IRX3和IRX5的基因在他們的細胞中表現得更加活躍。

不久前，研究人員在《新英格蘭醫學雜志》上報道說：反過來，該基因對好像也決定了前體細胞能夠形成哪一類脂肪細胞。

IRX3和IRX5活性的提高能促進細胞發育成為白色脂肪細胞，這種細胞能將能量存儲為脂肪。如果基因活性較低就會使細胞發育成米色脂肪細胞，這種細胞能利用能量產生熱量。有關米色脂肪，最廣為人知的是能在寒冷的環境中為動物保暖。很明顯，能促進體重增加的那種FTO不能關閉IRX3和IRX5，使前體細胞更有可能形成白色脂肪，而不會形成米色脂肪。

利用越來越流行的CRISPR-Cas9基因編輯法，研究人員將促進肥胖的FTO變異體轉變為脂肪前體細胞中更普通的基因類型，這些脂肪前體細胞均來自捐贈者。這樣研究人員進一步證實了他們所發現的情況：經過處理后的細胞含有較低的IRX3和IRX5水平，表現出米色脂肪細胞的特性，并顯著增強了能量燃燒的機制。

克里斯預測，未來的醫生輕輕觸動FTO開關，就能幫助肥胖者除掉多余的脂肪了。

加州大學舊金山分校研究肥胖分子生物學的興戈·卡吉穆拉同樣認為，理解FTO在脂肪細胞中起什么作用具有重大臨床意義。但他還警告說：盡管米色脂肪在人類肥胖癥上起著重要作用，但不管是在動物還是人類試驗中，都還不清楚的一點是——增加米色脂肪含量能否降低體重？