低劑量普萘洛爾聯(lián)合1064nm Nd∶YAG激光治療混合型和深層嬰兒血管瘤的療效評價

鐘淑霞，陶育純，周俊峰，姚 蕾，劉媛媛，閆冬雪，李珊山

（1.吉林大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科，吉林 長春 130021；2.吉林大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室，吉林 長春 130021）

血管瘤是嬰幼兒最常見的良性腫瘤之一，主要發(fā)生于面頸部。根據(jù)瘤體深度分為淺表血管瘤 （位于乳頭狀真皮層或網(wǎng)狀真皮層）、深層血管瘤 （位于皮下組織）和混合型血管瘤 （同時具有淺表血管瘤和深層血管瘤的特點）［1］。嬰兒血管瘤 （infantile hemangioma，IH）主要表現(xiàn)為血管內(nèi)皮細胞的增生，分為快速增生期、消退期和消退完全期［2－4］。針對淺表血管瘤，盡早行激光治療能夠有效地減少其增生并加速消退［5］。1064nm Nd∶YAG激光療效較好、副作用較低，且能夠治療深度為4～6mm的血管瘤［6］，而對于瘤體較深的混合型和深層血管瘤由于激光穿透深度受限而療效不佳。普萘洛爾可有效控制各種血管瘤瘤體生長，具有良好療效和安全性，但單純用藥時部分瘤體皮損無法完全消退，其美容效果有限，且療程長，可能出現(xiàn)不良反應(yīng)。為快速抑制增殖期混合型和深層IH，達到美容效果，本研究首次探討將普萘洛爾和1064nm Nd∶YAG激光聯(lián)合應(yīng)用治療IH，觀察其臨床療效和不良反應(yīng)，為IH臨床治療方法的研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為2013年1月—2014年6月本院皮膚科門診接受治療的IH患兒60例，男性17例，女性43例，年齡1～12個月，平均年齡3.69個月。納入標準：根據(jù)病史和臨床表現(xiàn)，結(jié)合彩超，明確診斷為嬰兒混合型和深層血管瘤，血管瘤深度為大于8mm，未經(jīng)任何治療，排除血管畸形。按照傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)分類：深層血管瘤10例，混合型血管瘤50例。按照位置分類：位于頭頸頜面部26例，軀干28例，四肢6例。將60例患兒按照隨機數(shù)字表分為普萘洛爾聯(lián)合激光組 （采用普萘洛爾1.5mg·kg－1·d－1同時聯(lián)合激光治療）、普萘洛爾組 （單純采用普萘洛爾1.5mg·kg－1·d－1治療）和激光組 （單純采用激光治療）。3組患兒年齡、性別、皮損部位和血管瘤種類、大小及皮損深度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05），具有可比性。排除標準：不能按要求完成治療和隨訪復(fù)診的患者。治療前均排除氣管支氣管炎、肺炎、支氣管哮喘、竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯和急性心衰等普萘洛爾治療禁忌證。將普萘洛爾治療IH的可能不良反應(yīng)告知家屬，征得家屬同意并簽署知情同意書，并獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會通過。

1.2 治療前準備

對患兒進行血常規(guī)、血生化 （肝功能、腎功能和心肌酶）、血糖、甲狀腺功能、心電圖和心臟彩超檢查；測量患兒體質(zhì)量及生命體征 （體溫、心率、呼吸頻率和血壓）；對血管瘤皮損尺寸進行測量及局部超聲檢查，簽署知情同意書；完善上述檢查并除外普萘洛爾用藥禁忌證后給予普萘洛爾口服治療。

1.3 主要治療設(shè)備和藥物

美國Cutera公司生產(chǎn)的酷蘭V長脈寬Nd∶YAG激光儀，波長1064nm，光斑3、5、7和10mm可調(diào)，能量密度3.0～300.0J·cm－2，脈寬0.1～300.0ms可調(diào)，配備鍍金銅接觸冷凍探頭。鹽酸普奈洛爾片 （大同市云崗制藥有限公司，批準文號：國藥準字H 12020151，規(guī)格：10mg／片）。

1.4 治療方法

1.4.1 普萘洛爾組 藥物劑量為1.5mg·kg－1·d－1，每日3次，療程6個月。住院觀察1周，監(jiān)測患兒一般生命體征，每日復(fù)查空腹血糖。無不良反應(yīng)者，由患兒家屬負責(zé)院外繼續(xù)藥物治療，囑其每日清晨監(jiān)測患兒脈搏。

1.4.2 普萘洛爾聯(lián)合激光組 根據(jù)彩超顯示的皮損深度，調(diào)整激光參數(shù)，通常光斑5～7mm，能量密度80～140J·cm－2，脈寬10～40ms，激光治療1次。第2天開始口服普萘洛爾，劑量同普萘洛爾組，每日3次，療程3個月。

1.4.3 激光組 激光治療參數(shù)選擇參照普萘洛爾聯(lián)合激光組，每2個月治療1次，共治療3次。

1.5 觀察指標和方法

分別于治療前和治療6個月后，由2名未參與治療的醫(yī)師對治療效果進行評估，包括臨床視、觸診和治療前后數(shù)碼相片及彩色超聲檢查等，評估醫(yī)師對試驗分組處于盲態(tài)。

1.5.1 患兒療效評價 與治療前比較，治療6個月后，評價3組患兒的整體療效。評價標準［6］：①痊愈，病灶消除≥95%；②顯效，病灶消除60%～94%；③有效，病灶消除30%～59%；④無效，病灶消除＜30%，病情無變化或加重。總有效率＝ （痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）／總例數(shù)×100%，顯效率＝ （痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)）／總例數(shù)×100%，痊愈率＝痊愈例數(shù)／總例數(shù)×100%。

1.5.2 患兒不良反應(yīng)監(jiān)測 在整個治療期間密切觀察患兒有無心動過緩、低血壓、呼吸困難、嗜睡或失眠、食欲降低、皮膚濕冷和低血糖等，以及皮膚有無色素沉著、減退、脫失及瘢痕等。治療6個月后對局部不良反應(yīng)的程度進行綜合評分［6］：1分，局部無不良反應(yīng)；2分，局部不良反應(yīng)輕微，對皮膚外觀影響小；3分，局部不良反應(yīng)明顯，對皮膚外觀影響較大；4分，局部不良反應(yīng)嚴重，對皮膚外觀影響很大。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。3組患兒的總有效率、痊愈率和顯效率比較采用χ2檢驗；3組患兒的不良反應(yīng)評分描述采用中位數(shù)±四分位數(shù)間距，組間比較采用多組秩和檢驗，兩兩比較的檢驗水準調(diào)整采用Bonferroni調(diào)整法。以α＝0.05為檢驗水準，α′＝α／3＝0.017。

2 結(jié) 果

2.1 3組患兒的療效

3組患兒的總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.004），且經(jīng)兩兩比較：普萘洛爾聯(lián)合激光組與普萘洛爾組患兒總有效率無明顯差異 （P＝0.106），普萘洛爾聯(lián)合激光組患兒總有效率高于激光組 （P＝0.003），普萘洛爾組和激光組患兒總有效率比較無明顯差異 （χ2＝1.905，P＝0.168）；3組患兒痊愈率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （χ2＝24.823，P＜0.001），且經(jīng)兩兩比較，普萘洛爾聯(lián)合激光組患兒痊愈率高于普萘洛爾和激光組 （χ2＝12.379，P＜0.001；χ2＝22.556，P＜0.001），普萘洛爾和激光組患兒痊愈率無明顯差異 （χ2＝1.406，P＝0.235）；3組患兒顯效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （χ2＝23.750，P＜0.001），且經(jīng)兩兩比較，普萘洛爾聯(lián)合激光組患兒顯效率高于普萘洛爾和激光組 （χ2＝9.176，P＝0.002；χ2＝24.000，P＜0.001），普萘洛爾和激光組患兒顯效率比較無明顯差異 （χ2＝3.750，P＝0.053）。見表1。

2.2 3組患兒的不良反應(yīng)

普萘洛爾聯(lián)合激光組和普萘洛爾組患兒在服用普奈洛爾24h內(nèi)有5例出現(xiàn)心率下降，但都在正常范圍內(nèi)，且患兒無明顯不適表現(xiàn)。偶有患兒出現(xiàn)吐奶、腹瀉和食欲不振等現(xiàn)象，可自行緩解，普萘洛爾聯(lián)合激光組和普萘洛爾組患兒均未發(fā)現(xiàn)嚴重低血糖、低血壓和雷諾樣四肢冰冷等明顯不良反應(yīng)。普萘洛爾聯(lián)合激光組、普萘洛爾組和激光組患兒分別出現(xiàn)色素沉著和減退2、3和9例；淺表瘢痕0、2和3例。局部不良反應(yīng)程度綜合評分：3組患兒不良反應(yīng)程度評分組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝14.434，P＝0.001），且經(jīng)兩兩比較，普萘洛爾聯(lián)合激光組患兒不良反應(yīng)程度評分 （1.50±1.00）低于普萘洛爾組 （2.00±1.75）和激光組（3.00±1.00） （χ2＝6.186，P＝0.013；χ2＝13.714，P＜0.001），普萘洛爾和激光組患兒不良反應(yīng)程度評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （χ2＝1.923，P＝0.165）。

表1 3組患兒治療后整體療效Tab.1 Total efficacies of patients in three groups after treatment ［n＝20，n（η／%）］

3 討 論

IH是常見的嬰幼兒良性腫瘤，對于增生期的血管瘤應(yīng)早期治療，防止嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。近年來，越來越多的研究［7－9］報道普萘洛爾治療IH取得較好的療效，尤其對深層血管瘤效果較好，并建議其作為一線治療藥物。關(guān)于治療劑量的選擇，部分研究［10］表明：大劑量藥物療效好但不良反應(yīng)大，亦有研究［11］表明：低劑量藥物療效好且不良反應(yīng)少。目前，國外該藥治療IH的劑量多為1.0～3.0mg·kg－1·d－1［12］，國內(nèi)最常用劑量是1.5～2.0mg·kg－1·d－1［13］。具體治療劑量尚無統(tǒng)一標準，為觀察不同劑量藥物的療效和不良反應(yīng)，本文作者［14］曾采用1.5和3.0mg·kg－1·d－1普萘洛爾治療混合型和深層血管瘤，對其療效和安全性進行比較的結(jié)果顯示：3mg·kg－1·d－1組患者療效高于1.5mg·kg－1·d－1組，2組患者不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。盡管高劑量提高了療效，不良反應(yīng)也未見增加，但是單純藥物治療療程長，患者依從性差。因此探尋一種較為最佳的治療方案，既能提高治療效果、縮短療程，又能最大限度降低不良事件的發(fā)生率。

激光主要是通過選擇性光熱作用，作用于氧合血紅蛋白，繼而損傷血管內(nèi)皮細胞，從而達到治療血管瘤的目的。近5年，本課題組應(yīng)用波長為1064nm的Nd∶YAG激光治療IH 已經(jīng)達3000余例，激光治療對于單純型和深度在8mm以下的血管瘤療效較好，基本能達到美容效果。對于深度大于8mm的混合型和深層血管瘤，即使采用高能量密度激光，其療效也較差且不良反應(yīng)常見（包括色沉、色減及凹陷性瘢痕）。因此，本文作者嘗試了應(yīng)用小劑量普萘洛爾聯(lián)合1064nm Nd∶YAG激光進行治療，二者聯(lián)合達到了協(xié)同治療增殖期IH的作用。本研究結(jié)果顯示：聯(lián)合治療者的療效明顯優(yōu)于單純激光治療者，并且局部不良反應(yīng)的程度輕于單純激光治療者。激光能損傷、破壞血管內(nèi)皮細胞，而普萘洛爾能抑制殘余內(nèi)皮細胞的增生，并加速其凋亡，降低了對激光能量密度的依賴，從而降低了局部不良反應(yīng)的程度。同時，普萘洛爾與激光聯(lián)合治療的美容效果優(yōu)于單純藥物組，也解決了單純藥物治療療程長、不良反應(yīng)發(fā)生率增加、患者依從性差的問題。低劑量普萘洛爾聯(lián)合1064nm Nd∶YAG激光是治療混合型和深層IH的一種安全、有效的方法，具有療效好、療程短和不良反應(yīng)少的優(yōu)勢。

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