以頭痛為首發癥狀的嗜鉻細胞瘤1例報告并文獻復習

徐麗斯，何金婷，莽 靖，王學菊，王麗萍，那萬里，邵延坤，徐忠信

（1.吉林大學中日聯誼醫院神經內科，吉林 長春 130033；2.吉林大學中日聯誼醫院病理科，吉林 長春 130033；3.吉林大學中日聯誼醫院泌尿外科，吉林 長春 130033）

嗜鉻細胞瘤是一種較為罕見的神經內分泌腫瘤，主要分泌大量兒茶酚胺。頭痛為嗜鉻細胞瘤的常見癥狀之一，但是由于頭痛為一個常見癥狀，故常常被該病的其他臨床表現，如高血壓、嘔吐、大汗和心悸等掩蓋，而忽視頭痛與嗜鉻細胞瘤之間的關系，從而導致漏診，甚至誤診，而耽誤患者病情。由于嗜鉻細胞瘤較為罕見，國際上以頭痛為首發癥狀的嗜鉻細胞瘤的相關報道尚不多見。本院神經內一科確診的1例嗜鉻細胞瘤患者，在本院泌尿外科行手術切除后，現患者術后恢復良好，再無頭痛發作，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患者，女性，38歲，因 “發作性頭痛2個月，加重15d”于2014年10月31日入院。患者于入院前2個月無明顯誘因出現發作性頭痛，頭痛主要位于頭頂和左側顳部，為搏動性痛，疼痛程度較劇烈，難以忍受，伴眼部脹痛，左頸部痛，并有惡心、乏力、大汗、心悸，無嘔吐、視物旋轉和視物不清，發作時每以手、拳擊打頭部以減輕疼痛，每次持續數分鐘后緩解。1d內發作數次，臥位時常誘發頭痛發作，使患者不敢平臥安睡，嚴重影響其睡眠。就診于當地醫院，行頭部MRI檢查未見異常，在頭痛時口服對癥鎮痛藥物（具體藥物和劑量不詳），病情無明顯緩解。近15d無明顯誘因出現頭痛加重，持續時間有時長達1h，頭痛發作頻率增加，尤以夜間為重，為求進一步明確診斷及治療來本院，急診以 “頭痛待查”收入本科，病程中患者無發熱、抽搐、意識障礙、肢體活動不靈、飲水反嗆、吞咽困難，飲食尚可，睡眠較差，二便如常。既往：否認高血壓病、糖尿病和冠心病病史，否認遺傳性疾病家族史。查體：體溫36.3℃，脈 搏 120min－1，血 壓 125／75mmHg，神清語明，雙眼活動自如，四肢肌力、肌張力正常，病理反射未引出，神經系統查體未見明顯陽性示位體征。心肺查體未見明顯異常。

1.2 輔助檢查 自帶電子胃鏡檢查結果 （2014年8月26日長春市醫院）：慢性非萎縮性胃炎。自帶發泡試驗檢查結果 （2014年9月24日吉林大學第一院）：發泡試驗陽性－支持右向左分流。自帶心臟彩超檢查結果 （2014年10月8日吉林省醫院）：二尖瓣少量返流，房間隔卵圓孔未閉？入本院后行顱內血管彩超：右側大腦中動脈輕度狹窄，但頭部核磁共振成像 （MRI）、頭部磁共振血管成像（MRA）及頸部MRA未見異常。頭部磁共振靜脈血管成像 （MRV）：右側橫竇末端顯示不清。腎上腺CT平掃：左腎上腺可見1個類圓形略低密度影，直徑約5.3cm，與周圍分界尚清，其內密度均勻，CT值約33HU （圖1）。腎上腺CT增強：左腎上腺區腫塊增強掃描動脈期呈明顯不均勻強化，靜脈期強化略減低，其內可見散在囊狀無強化區，腫塊大小約為5.0cm×5.4cm，腫塊與胰尾、左腎動靜脈分界清楚，胰尾受壓向前移位 （圖2和3）。24h動態心電：竇性心律，偶發房性期前收縮。魏氏血沉第1小時：20mm。血脂：總膽固醇7.44mmol· L－1， 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇5.19mmol·L－1。放射免疫法檢測患者頭痛發作期活性腎素 （45.60ng·L－1），化學發光法檢測患者醛固酮水平 （564.7pmol·L－1），高效液相色譜法檢測患者血中腎上腺素 （60.7ng·L－1）和去甲腎上腺素水平 （5415.7ng·L－1）。同理檢測患者非發作期的活性腎素 （18.90ng·L－1）、醛固酮水 平 （64.5pmol · L－1）、腎上腺素（92.7ng·L－1）及去甲腎上腺素水平（6510.7ng·L－1）。血常規、尿常規、血糖、肝功、腎功、CRP、凝血常規、離子、D－二聚體、免疫常規和風濕三項等結果未見明顯異常。

圖1 患者腎上腺CT平掃圖像Fig.1 CT scan of adrenal gland of patient

圖2 患者腎上腺增強CT動脈期圖像Fig.2 Enhanced CT artery phase image of adrenal gland of patient

圖3 患者腎上腺增強CT靜脈期圖像Fig.3 Enhanced CT venous phase image of adrenal gland of patient

1.3 診療經過 該患入本院后經對癥治療后頭痛未見明顯好轉，夜間劇烈頭痛，發作頻率高于日間，頭痛時測得血壓和心率明顯升高，血壓最高可達200／110mmHg，心率最高達155min－1，伴大汗。行腎上腺CT及增強掃描檢查，請泌尿外科會診后考慮嗜鉻細胞瘤可能性大，建議患者口服普萘洛爾10mg、每日2次，鹽酸酚芐明5mg、每日3次，以調整血壓、穩定心率，待術前準備充分后入泌尿外科進一步治療。出院后隨訪，患者服用鹽酸酚芐明后，頭痛未再次發作，血壓控制在120～140mmHg／105～95mmHg，臨床上可明確嗜鉻細胞瘤診斷。2014年12月8日患者經術前準備血壓相對穩定后再次入院，經手術取出瘤組織為7.0cm×5.0cm×4.5cm，質量為60g，充分取材并間斷深切行病理檢查，鏡下見透明及嗜酸性細胞呈巢狀及束狀排列，包膜不完整；出血、壞死明顯，部分細胞有異型，核分裂相0～3個／HPF；脈管內見瘤栓 （圖4）。同時行免疫組織化學檢查：CgA （＋）Syn（＋）Vimentin（＋）CD34（血管＋）Inhibina （－）D2－40 （－）Ki67（5%＋）。結合形態學和免疫標記結果為嗜鉻細胞瘤，考慮惡性。2014年12月12日出院。2014年12月26日隨訪，患者無頭痛不適，復查去甲腎上腺素：1156.9ng·L－1，余腎上腺素、立位活性腎素及立位醛固酮結果未見明顯異常，監測血壓、心率均在正常范圍，建議繼續隔期復查去甲腎上腺素、腎上腺素、立位活性腎素及立位醛固酮，觀察患者病情變化。

2 討 論

嗜鉻細胞瘤起源于神經外胚層嗜鉻組織，是腎上腺髓質和腎上腺外交感神經系統的內分泌腫瘤，主要分泌兒茶酚胺，其中15%～20%起源于腎上腺外，被稱為副神經節瘤或腎上腺外嗜鉻細胞瘤［1］。由于嗜鉻細胞瘤和腎上腺外嗜鉻細胞瘤均分泌大量的兒茶酚胺，故其臨床表現相似，典型的三大癥狀是高血壓、頭痛和心悸，其中高血壓多表現為陣發性高血壓或持續性高血壓陣發性加重，其收縮壓可超過200mmHg，從而使其他重要器官受損［2］。嗜鉻細胞瘤的發病部位包括腎上腺和腎上腺以外的其他部位，如顱底、縱膈及腹主動脈旁等，性質包括良性及惡性，其中，惡性嗜鉻細胞瘤可伴有轉移，且術后易復發。

頭痛為神經內科的最常見癥狀之一，而頭痛的病因、分類和診斷都較為復雜，自1988年國際頭痛學會 （International Headache Society，IHS ）頒布的 “頭痛疾患、腦神經痛、及顏面痛的分類和診斷標準”后，2013年IHS又推出了第3版 “頭痛疾患的國際分類”，并為世界衛生組織所采用。頭痛主要包括：偏頭痛、緊張性頭痛、神經性頭痛、繼發性頭痛、血管性頭痛、中樞和原發性顏面痛及其他頭痛。而該患者的頭痛是夜間發作，且發作時的血壓明顯高于未發作時的，發作時活性腎素、醛固酮、腎上腺素及去甲腎上腺素水平均高于未發作時，腎上腺CT平掃和CT增強提示左側腎上腺區嗜鉻細胞瘤可能性大，考慮患者的頭痛為繼發性頭痛，病因為嗜鉻細胞瘤釋放大量兒茶酚胺導致腦血管強烈收縮。

由于嗜鉻細胞瘤的臨床表現和發病部位都是非特異的，且發病率低，因此不易進行早期、準確的診斷［3］，進而導致部分患者的病情延誤，出現嗜鉻細胞瘤危象，甚至出現多器官衰竭［4］。嗜鉻細胞瘤的診斷包括定性診斷與定位診斷，其中定性診斷是指通過實驗室檢驗血中兒茶酚胺及其代謝產物的濃度測定，而兒茶酚胺本身是一種激素，會受體位、飲食和代謝時間等因素影響，使其診斷受到限制，但完善各項生化檢查可以判斷手術療效或預測術后是否復發，并可早期發現可能的嗜鉻細胞瘤患者［5］。定位診斷對于手術方案的制定意義較大，目前常用的檢查方法包括：腎上腺彩超、腎上腺CT、MRI、PET和間碘芐胍 （131I－MIBG），每一種檢查方法都有其優劣性，且敏感性及特異性均較低，沒有一項檢查能夠100%確診嗜鉻細胞瘤［6］。目前嗜鉻細胞瘤的最終確診仍然依靠術后的病理診斷［7］。手術是嗜鉻細胞瘤目前唯一有效的治療方法，但手術不適用于有急性高腎上腺素分泌的嗜鉻細胞瘤患者，必須在術前減少兒茶酚胺的釋放，以減少圍手術期的并發癥、提高手術成功率［8］，沒有充分的術前準備就切除嗜鉻細胞瘤可使患者的血流動力學不穩定，甚至出現高血壓危象。高血壓危象的發生多由于患者使用了大量的藥物而未使用足夠的α受體阻斷劑［4］，充分的術前準備可以使圍手術期死亡率降低3%，但目前還沒有一項隨機大樣本隊列研究證明哪種藥物做術前準備是最有效的［2］。手術方法主要包括開放性手術和腔鏡手術，對于腫瘤直徑小于10cm的患者，腔鏡手術效果明顯優于開放性手術，因為腔鏡手術可以降低術后死亡率、康復快、出血少、疼痛輕和減少手術開銷等，但是對于并發多種并發癥的惡性嗜鉻細胞瘤的患者則推薦采用開放性手術。無論選用哪種手術方法，充分的術前準備、術中嚴密監測血壓波動及處理、經驗豐富的麻醉師、術者及良好的術后處理等可使患者的術后存活率達98%～100%［9－11］。由于無法完全排除惡性嗜鉻細胞瘤的可能，故即使是已經切除瘤體的患者也需要長期隨訪。術后1～2周復查尿兒茶酚胺及其代謝產物的水平，若高于正常水平，常提示未完全切除腫瘤或惡性轉移腫瘤的可能，需進一步行影像學檢查以明確瘤體的位置［12－13］；若生化檢查的水平在正常范圍，則可以停止服用抗高血壓藥物；若雙側的腎上腺均被切除，則需終身口服腎上腺素替代藥物。

該患者曾在多個醫院行多種檢查，除經胸心臟彩超示卵圓孔未閉和發泡試驗陽性外，無任何陽性結果，且該2個陽性結果將該患引入了另一個疾病的診療中，進一步延誤了正確的診治。密切觀察患者臨床癥狀發現：該患者起病急，頭痛劇烈，呈發作性，伴高血壓、心率加快、大汗，且受體位影響，追問患者病史，并無高血壓病病史，也無頭痛相關遺傳性疾病家族史，則需考慮交感神經系統紊亂的相關疾病。嗜鉻細胞瘤的三大主征為高血壓、頭痛和心悸，與患者當時頭痛伴血壓增高、心率加快，臥位時可誘發頭痛的臨床表現相符，考慮是由于嗜鉻細胞瘤釋放分泌大量兒茶酚胺等血管收縮因子使腦血管強烈收縮導致劇烈頭痛，使體內大量血管收縮導致血壓急劇升高，心率加快，而臥位時過度啟動了腎素－血管緊張素－醛固酮 （RAS）系統導致血管緊張素進一步增高，進而導致患者出現臥位時誘發頭痛發作。該患先前在其他醫院就診未發現是由嗜鉻細胞瘤所引起的頭痛，延誤了病情，甚至有患嗜鉻細胞瘤危象、多器官衰竭的風險，且消耗了大量人力、物力，給患者及其家屬帶來了沉重的生理、心理及經濟負擔，可見提高嗜鉻細胞瘤的早期診斷率十分必要。

綜上所述，嗜鉻細胞瘤由于釋放分泌兒茶酚胺等血管收縮因子使血管長期收縮，逐漸導致大、中和微血管病變，進而產生臨床癥狀：高血壓、頭痛和心悸等。嗜鉻細胞瘤易發生的神經內科并發癥主要包括短暫性腦缺血發作、缺血性腦卒中和出血性腦卒中等，但由于這些表現是非特異性的，因此對于高血壓尤其是難治性高血壓患者，應將腎上腺CT作為常規檢查以便提高嗜鉻細胞瘤的診斷率，并針對病因治療。拓寬尋找頭痛及其他神經科疾病病因的思路，多學科診療，將腎上腺CT作為頭痛伴高血壓、心悸患者，甚至高血壓病患者的常規檢查可提高對于嗜鉻細胞瘤的認識及診斷治療水平，減少漏診率，避免耽誤患者病情。

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