痛風(fēng)患者血尿酸與血脂水平的關(guān)系及非布司他的降血脂作用

張 進(jìn)，劉 濤，姜振宇，鄢海波，張彥東

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，吉林 長(zhǎng)春 130021）

痛風(fēng)是一種單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂和 （或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)，屬于代謝性風(fēng)濕病范疇。近幾年，許多國(guó)家痛風(fēng)的發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸增加的趨勢(shì)，嚴(yán)重影響人們身體健康及生活質(zhì)量［1］。痛風(fēng)與高血壓、肥胖、2型糖尿病和高脂血癥等代謝類疾病有密切關(guān)系［2－3］。非布司他是一種新型強(qiáng)效選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑 （XOI），用于慢性痛風(fēng)和高尿酸血癥的長(zhǎng)期治療，具有降低血尿酸（uric acid，UA）的療效，但關(guān)于非布司他降血脂作用的報(bào)道較少，本研究探討痛風(fēng)患者血UA與血脂的關(guān)系及非布司他對(duì)其血脂水平的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2012年7月—2013年9月在本院就診的吉林省男性痛風(fēng)患者60例作為痛風(fēng)組，選取本院體檢中心檢查結(jié)果為UA≤420μmol·L－1的健康男性25名作為正常對(duì)照組，痛風(fēng)組中選出42例高脂血癥患者進(jìn)行降UA治療，采用雙盲試驗(yàn)，根據(jù)患者使用藥物情況分為3個(gè)治療組：低劑量非布司他組 （非布司他40mg·d－1，13例）、高劑量非布司他組（非布司他80mg·d－1，16例）和別嘌醇組（別嘌醇300mg·d－1，13例）。該研究通過(guò)本院倫理委員會(huì)的審查。痛風(fēng)組和正常對(duì)照組研究對(duì)象的年齡、體質(zhì)量指數(shù) （BMI）、收縮壓 （SBP）、舒張壓（DBP）、空腹血糖 （FBG）及冠心病 （CHD）發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。3個(gè)治療組治療前和正常對(duì)照組研究對(duì)象的年齡、BMI、SBP、DBP、FBG及CHD發(fā)生率比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），見(jiàn)表2。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 痛風(fēng)組患者均符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)：①自愿參加并簽署知情同意書；②年齡18～75歲，男性，BMI≤40kg·m－2；③近2周無(wú)痛風(fēng)發(fā)作；④符合痛風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)（1997年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)），且空腹UA≥480μmol·L－1。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝病活動(dòng)期或肝功能異常，轉(zhuǎn)氨酶及總膽紅素為正常值上限1.5倍及以上者；②腎功能損害，血肌酐高于正常上限1.5倍；③受試者血白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于正常值下限，或有明確的貧血或血小板值低于正常值下限，或有其他血液系統(tǒng)疾病者；④不耐受別嘌呤者；⑤停用降UA藥物，如別嘌醇或苯溴馬隆或其他中藥降UA藥物少于2周；⑥有嚴(yán)重心、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或惡性腫瘤者；⑦近1年內(nèi)有活動(dòng)性消化道潰瘍病史者；⑧有慢性彌漫性結(jié)締組織病者。高脂血癥患者均符合高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，即中國(guó)人連續(xù)2次空腹血清甘油三酯 （TG）≥2.26mmol·L－1為升高，總膽固醇（TC）≥6.22mmol·L－1為升高，低密度脂蛋白（LDL）≥4.14mmol·L－1為升高，高密度脂蛋白（HDL）＜1.04mmol·L－1為減低，符合上述1項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)者即可明確診斷為升高／降低，近2周內(nèi)未服用降血脂藥物，維持低脂飲食。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性高脂血癥；②藥物引起的高脂血癥及純合子型高膽固醇癥患者；③正在使用肝素、甲狀腺素、活血藥和其他影響血脂代謝藥物的患者以及近2周曾采用其他降血脂措施的患者；④并發(fā)肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病患者。

1.3 治療方法 高劑量非布司他組患者服用80mg·d－1非布司他片 （辰欣藥業(yè)股份有限公司研制），1片／次，1次·d－1；低劑量非布司他組患者服用40mg·d－1非布司他片 （辰欣藥業(yè)股份有限公司研制），1片／次，1次·d－1；別嘌醇組患者服用300mg·d－1別嘌醇片 （上海信誼萬(wàn)象藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)），1片／次，3次·d－1；3組患者均連續(xù)治療12周。正常對(duì)照組研究對(duì)象不服用任何藥物。

1.4 觀察指標(biāo)和方法 治療前按統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量痛風(fēng)組和正常對(duì)照組研究對(duì)象的空腹外周血UA、TC、LDL、HDL和TG；測(cè)定低、高劑量非布司組及別嘌醇組患者治療12周后UA、TC、LDL、HDL、TG水平；全部受試者采用日立7060全自動(dòng)血生化儀檢測(cè)UA、TC、LDL、HDL、TG水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。各組研究對(duì)象的年齡、BMI、SBP、DBP、FBG、UA、TC、LDL、HDL和TG水平以表示，3個(gè)治療組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，治療后各項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組比較采用t檢驗(yàn)；痛風(fēng)組患者UA與血脂水平的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。以α＝0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

表1 痛風(fēng)組與正常對(duì)照組研究對(duì)象的一般資料Tab.1 General information of subjects in gout and control groups

表2 治療組和正常對(duì)照組研究對(duì)象的基本特征Tab.2 Characteristics of subjects in treatment and control groups

2 結(jié) 果

2.1 痛風(fēng)組與正常對(duì)照組研究對(duì)象的UA和血脂水平 痛風(fēng)組患者UA、TC、LDL和TG水平均較正常對(duì)照組升高 （P＜0.05），見(jiàn)表3。相關(guān)性分析顯示：痛風(fēng)組患者UA與TG水平呈正相關(guān)關(guān)系（r＝0.275，P＜0.05）。

2.2 各組研究對(duì)象的UA和血脂水平 低劑量非布司他組患者治療前HDL水平低于治療后 （P＜0.05）；而TG、TC、LDL水平治療前后變化不明顯 （P＞0.05）；治療后低劑量非布司他組患者HDL水平與正常對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，高劑量非布司他組患者治療后TG、TC和LDL水平均降低 （P＜0.05），HDL水平升高 （P＜0.05）；治療后高劑量非布司他組患者TC、LDL、HDL和TG水平與正常對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。別嘌醇組患者治療前后TC、LDL、HDL和TG水平變化不明顯 （P＞0.05）。低、高劑量非布司他組和別嘌醇組患者治療后UA水平均低于治療前（P＜0.05）；但高劑量非布司他組患者治療后UA水平與正常對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），另2組患者UA水平與正常對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表3 痛風(fēng)組和正常對(duì)照組研究對(duì)象血清UA和血脂水平Tab.3 Levels of serum UA and lipids of objects in gout and control groups （）

表3 痛風(fēng)組和正常對(duì)照組研究對(duì)象血清UA和血脂水平Tab.3 Levels of serum UA and lipids of objects in gout and control groups （）

1.08±0.36 1.72±1.48 Gout 60 591.29±91.06 4.98±0.63 3.12±0.72 1.13±0.51 2.90±2.01 T（X2） 17.101 4.367 3.081 0.468 2.625 P）］Control 25 313.08±56.23 4.02±0.94 2.57±0.79 Group n UA［cB／（μmol·L－1）］TC［cB／（mmol·L－1）］LDL［cB／（mmol·L－1）］HDL［cB／（mmol·L－1）］TG［cB／（mmol·L－1 0.000 0.000 0.003 0.641 0.010

表4 各組研究對(duì)象治療前后UA和血脂水平Tab.4 Levels of serum UA and lipids of objects in various groups before and after treatment （）

表4 各組研究對(duì)象治療前后UA和血脂水平Tab.4 Levels of serum UA and lipids of objects in various groups before and after treatment （）

＊ P＜0.05 vs compared with before treatment.

Before treatment After treatment Control 25313.08±56.23313.08±56.23 Group n UA［cB／（μmol·L－1）］TC［cB／（mmol·L－1）］LDL［cB／（mmol·L－1）］Before treatment After treatment Before treatment After treatment 4.02±0.94 4.02±0.94 2.57±0.79 2.57±0.79 Low dose of febuxostat 13614.62±80.82395.08±119.67＊ 4.69±1.03 4.92±0.81 3.01±0.92 3.00±0.92 High dose of febuxostat 16609.43±111.62323.00±67.07＊ 5.07±0.97 4.33±0.75＊ 3.21±0.61 2.73±0.60＊Allopurinol 13585.24±87.90365.00±35.44＊ 5.22±0.88 4.87±1.08 3.22± 0.68 2.91±1.01 Group n HDL［cB／（mmol·L－1）］TG［cB／（mmol·L－1）］Before treatment After treatmen Control 25 1.08±0.36 1.08±0.36 1.72±1.48 1.7 Before treatment After treatment 2±1.48 Low dose of febuxostat 13 0.94±0.12 1.22±0.46 3.18±1.20 2.60±2.79 High dose of febuxostat 16 0.93±0.18 1.20±0.27＊ 3.92±2.74 1.92±1.42＊Allopurinol 13 1.01±0.22 1.17±0.29 3.45±1.97 3.46±3.99

3 討 論

隨著生活水平提高，代謝性疾病發(fā)病率逐年升高，如糖尿病、高脂血癥和肥胖等，已被視為全球性的健康問(wèn)題。痛風(fēng)及高尿酸血癥屬于代謝性風(fēng)濕病，是代謝性疾病的一種類型，與代謝綜合征有密切關(guān)系，有研究［5］表明：高尿酸血癥與代謝綜合征中血脂異常有密切關(guān)系，Marotta等［6］發(fā)現(xiàn)：女性高尿酸血癥患者比UA正常的女性患者有更高的TG水平；男性高尿酸血癥患者卻有較低的HDL水平。Xu等［7］在中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)老年高尿酸血癥患者中發(fā)現(xiàn)：UA與TG有強(qiáng)烈相關(guān)性。減少TG的攝入一定程度上可以增加UA的排泄，降低UA水平［8］。在痛風(fēng)患者研究中也發(fā)現(xiàn)高脂血癥發(fā)病率升高［9］。本研究結(jié)果顯示：男性痛風(fēng)患者中TG、TC和LDL水平較正常對(duì)照組高，且UA與TG有相關(guān)性。

痛風(fēng)發(fā)生的主要原因?yàn)猷堰蚀x紊亂，使得UA排泄減少或生成增多。黃嘌呤氧化酶 （XO）活性增加加速次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為黃嘌呤，黃嘌呤轉(zhuǎn)化為UA，XOI則阻斷上述反應(yīng)，減少UA生成，XOI分為非選擇性及選擇性兩類，目前國(guó)內(nèi)上市的以別嘌醇及非布司他為代表，均能干預(yù)嘌呤代謝，減少UA排泄，降低血UA水平。Becker等［10］研究表明：80mg非布司他療效明顯優(yōu)于別嘌醇，40mg非布司他與別嘌醇療效相當(dāng)，且不良反應(yīng)相似，充分肯定了非布司他的降UA作用。本研究結(jié)果亦證明：40和80mg非布司他及300mg別嘌醇均能降低UA水平，80mg非布司他有更明顯的降UA作用。

在單獨(dú)高脂血癥患者中XO活性升高，Real等［11］發(fā)現(xiàn)：在成人家族性高膽固醇血癥患者血清中XO水平升高，且在家族性高膽固醇血癥患者和非高膽固醇血癥患者中均發(fā)現(xiàn)XO與LDL、載脂蛋白B有關(guān)聯(lián)；Povoa等［12］證明：與健康人比較，HDLⅣ型異常患者中XO活性增加，且XO與TG及總血脂呈正相關(guān)關(guān)系。可見(jiàn)XO參與血脂調(diào)節(jié)過(guò)程，其活性增加對(duì)血脂異常有一定促進(jìn)作用。XOI可改善血脂異常亦在一些動(dòng)物及人體實(shí)驗(yàn)中有體現(xiàn)：在NU－FLASH 試驗(yàn)［13］中，與別嘌組比較，非布司他可降低并發(fā)高尿酸血癥的心臟手術(shù)患者的血清氧化低密度脂蛋白 （XOL），Sanchez－Losada等［14］研究表明：由果糖誘導(dǎo)的代謝綜合征的小鼠模型中非布司他能明顯減少TG水平。Reungjui等［15］研究表明：果糖加氫氯噻嗪誘導(dǎo)的代謝綜合征并發(fā)高尿酸血癥小鼠中別嘌醇能降低UA、TG水平；而Ziga等［16］在臨床研究中發(fā)現(xiàn)：患有代謝綜合征的高尿酸血癥患者經(jīng)別嘌呤醇治療后，其TG、TC和LDL水平均升高，上述實(shí)驗(yàn)說(shuō)明XOI可能有降血脂作用，本研究證明非布司他亦有一定降血脂作用，且與劑量有相關(guān)性。考慮與別嘌醇不同，非布司他是一種非嘌呤黃嘌呤氧化酶抑制劑，不影響嘌呤及嘧啶代謝，有研究［17－18］證明：非布司他通過(guò)特異性阻止與底物結(jié)合抑制XO活性，從而發(fā)揮降血UA、血脂作用。但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)別嘌醇能降低血脂水平，目前XOI降血脂作用與該酶類型是否有關(guān)及降血脂相關(guān)機(jī)制仍存在爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步探討。

痛風(fēng)或高尿酸血癥常常伴隨代謝綜合征，對(duì)于痛風(fēng)并發(fā)高脂血癥患者，服用一些有控制UA和血脂水平雙重作用的藥物是必須的，期待未來(lái)出現(xiàn)一種同時(shí)抗高脂血癥及高尿酸血癥的單藥或復(fù)合劑型藥物。本實(shí)驗(yàn)證明：非布司他有降血脂作用，然而考慮本實(shí)驗(yàn)樣本量較小，且只在小區(qū)域的男性患者中展開(kāi)分析，對(duì)于非布司他應(yīng)用的合理性仍需要大樣本量多地區(qū)的研究證實(shí)。

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