重癥手足口病主要危險因素的Meta分析

馮慧芬，趙秋民，段廣才，朱 光

（1.鄭州大學第五附屬醫(yī)院感染科，河南 鄭州 450052；2.鄭州大學學報編輯部，河南 鄭州 450001；3.鄭州大學公共衛(wèi)生學院流行病學教研室，河南 鄭州 450001）

手足口病（hand－foot－mouth disease，HFMD）普通患者可在數(shù)天內(nèi)自愈，但重癥患者常遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥［1］。重癥患者的治療以對癥治療為主，尚無確切有效的抗病毒藥物可應(yīng)用于臨床［2－3］。許多學者對輕重癥HFMD的臨床特征和實驗室檢查結(jié)果進行對比，試圖篩選重癥患者的主要危險因素，但由于調(diào)查指標受資料限制，且治療是否規(guī)范對其有較大的影響，混雜因素較多，各研究［4－6］結(jié)果不盡相同。目前，尚缺乏重癥HFMD發(fā)生危險因素的系統(tǒng)和定量研究，本文作者應(yīng)用Meta分析對國內(nèi)外近年來發(fā)表的相關(guān)文獻進行定量分析，探討HFMD重癥患者疾病發(fā)生的危險因素，提供重癥HFMD發(fā)生的早期識別指標和方法，為阻止重癥HFMD的發(fā)生、改善HFMD患者預后和降低其病死率提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以 “重癥手足口病”、“病例－對照研究”、“危險 因 素 ”， 英 文 以 “severe hand－foot－mouth disease”、“case－control study”、 “risk factors”為檢索詞，采用計算機文獻檢索法檢索1990年1月—2014年12月的PubMed數(shù)據(jù)庫、Medline數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 （CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻光盤數(shù)據(jù)庫 （CBM）和中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫 （VIP）發(fā)表的有關(guān)重癥HFMD危險因素的病例－對照研究文獻，通過查閱摘要和閱讀原文獲得符合標準的文獻。

1.2 文獻納入和排除標準

納入標準：①1990年1月－2014年12月國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于重癥HFMD危險因素的病例－對照研究文獻；② 文獻的研究假設(shè)和方法相似；③ 文獻對暴露的定義和賦值相似；④ 文獻對HFMD及重癥HFMD的診斷標準明確，診斷標準相似；⑤關(guān)于某種危險因素的類似研究有2篇以上；⑥文獻提供或通過計算可獲得相對危險度 （OR）值及95%可信區(qū)間 （95%CI）。排除標準：對重復報告、數(shù)據(jù)不完整、報道信息少、質(zhì)量差的文獻予以剔除。

1.3 文獻的質(zhì)量評價

根據(jù)紐卡斯爾質(zhì)量評價量表 （Newcastle－Ottawa Quality Assessment Scale，NOS）評價文獻質(zhì)量，評價指標主要包括：研究人群選擇、可比性選擇、暴露評價或結(jié)果評價，采用半定量星級系統(tǒng)評價原則［7］，滿分為9顆星。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用國際Cochrane組織推薦Meta分析軟件Review Manager 5.2進行分析。異質(zhì)性檢驗：采用Q檢驗和計算I2值進行各研究之間的異質(zhì)性檢驗。I2＝ ［（Q－df）／Q］×100%，當I2＞50%時，認為有明顯的異質(zhì)性。若各研究間是同質(zhì)的，采用Peto Mantel－Haenszel固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并；若存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量：計算各因素的合并OR值及其95%CI，并進行假設(shè)檢驗。敏感性分析：比較隨機效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型的分析結(jié)果，結(jié)果一致反映合并結(jié)果可靠。發(fā)表文獻偏倚評估：繪制漏斗圖，采用線性回歸法檢測漏斗圖的對稱性。

2 結(jié) 果

2.1 研究資料的基本情況

初步檢索到中文文獻124篇，英文文獻26篇，按照文獻的納入和排除標準，共納入19篇文獻，其中英文文獻10篇，中文文獻9篇。文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻納入和排除流程圖Fig.1 Flow chart of inclusion and exclusion of studies

納入文獻的基本情況與質(zhì)量評價見表1。累計病例 （重癥HFMD患者）2868例，對照 （輕癥HFMD患者）6676例。

2.2 Meta分析結(jié)果

根據(jù)納入文獻篩選出年齡≤3歲、居住地為農(nóng)村、發(fā)病至入院時間≥3d、HFMD密切接觸史、1月前呼吸道感染史、腸道病毒71型 （EV71）陽性、最高體溫≥38.5℃、發(fā)熱≥3d、精神萎靡、心動過速≥130min－1、外周血白細胞增多 （≥10.8×109L－1）和 血 糖 水 平 升 高 （≥6.11mmol·L－1）共12個研究因素進行綜合定量分析。

2.2.1 異質(zhì)性檢驗 各個危險因素所對應(yīng)的文獻進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果見表2。

2.2.2 合并效應(yīng)量 年齡≤3歲、居住地為農(nóng)村、發(fā)病至住院時間≥3d、EV71感染、最高體溫≥38.5℃、持續(xù)發(fā)熱≥3d、精神萎靡和血糖水平≥6.11mmol·L－1合并后的效應(yīng)量在病例組和對照組間比較差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05），與HFMD發(fā)生有關(guān)聯(lián)；而HFMD密切接觸史、1月前呼吸道感染史、心動過速和外周血白細胞增多合并后效應(yīng)量在病例組和對照組間比較差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05），與重癥HFMD發(fā)生無關(guān)聯(lián)。見表3。

2.2.3 敏感性分析 分別采用固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型計算經(jīng)比較差異有統(tǒng)計學意義的危險因素的合并效應(yīng)量，2種模型的計算結(jié)果較為接近，合并結(jié)果穩(wěn)定。見表4。

2.2.4 發(fā)表偏倚評估 由于居住地為農(nóng)村、發(fā)病至入院時間和血糖水平作為危險因素納入Meta分析的文獻較少，故僅對年齡、EV71感染、發(fā)熱、發(fā)熱持續(xù)時間和精神萎靡等危險因素繪制了漏斗圖，結(jié)果顯示：各危險因素散點分布基本對稱，無明顯發(fā)表偏倚。見圖2。

表1 納入文獻的基本情況和質(zhì)量評價結(jié)果Tab.1 General information and quality assessment results of selected studies

表2 各危險因素的異質(zhì)性檢驗結(jié)果Tab.2 Results of heterogeneity test for each risk factor

表3 重癥HFMD患者危險因素的Meta分析Tab.3 Meta analysis on risk factors of severe HFMD patients

表4 固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型計算危險因素的合并效應(yīng)量Tab.4 Combined effect quantity of risk factors calculated by fixed model and random model

3 討 論

圖2 各危險因素的漏斗圖Fig.2 Funnel plot of each risk factor

大量研究［24－26］通過對比普通與重癥 HFMD患者的臨床、實驗室檢查來篩選重癥患者的危險因素，從生物學角度觀察發(fā)現(xiàn)：感染病毒的類型及毒力、數(shù)量、患兒自身機體免疫情況等均與重癥HFMD有關(guān)聯(lián)；從病后處理情況看，診斷和治療是否及時、科學也應(yīng)是其影響因素［4，8，14，19］。目前這類報道較多，但由于對同一因素不同文獻報道的研究方法不同或符合質(zhì)量標準的研究文獻較少等原因，各研究結(jié)果不盡相同，甚至相互矛盾。本研究采用Meta分析方法，通過擴大樣本數(shù)量，對多個研究結(jié)果進行綜合、定量分析，以提高統(tǒng)計檢驗效能和研究結(jié)果的可信度。本研究結(jié)果顯示：患兒年齡偏小、農(nóng)村人口和就醫(yī)延遲是重癥HFMD的影響因素。與成年人比較，嬰幼兒的免疫功能相對不充分且處于較大的變化中。農(nóng)村人口收入較低，衛(wèi)生防病和就診意識淡薄，從而導致疾病延誤診斷和治療，這兩者有一定的關(guān)聯(lián)性。因此，加大對農(nóng)村嬰幼兒監(jiān)護人的健康宣傳、提高其對HFMD的認識、及時診治是防治重癥HFMD的重點。EV71感染、患兒體溫≥38.5℃、發(fā)熱持續(xù)時間≥3d、精神萎靡和血糖水平升高是HFMD患兒病情進展的危險因素。EV71比其他的腸道病毒更可能導致嚴重并發(fā)癥。患兒就診時出現(xiàn)體溫持續(xù)居高不下，血糖升高和精神萎靡則進展為重癥患者的可能性增大。因此，臨床醫(yī)生在診治HFMD時應(yīng)關(guān)注患兒的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征和體溫、血糖水平的異常變動，盡早識別HFMD重癥患者，給予及時治療，對于提高重癥HFMD患者的治愈率具有重要意義。

重癥HFMD的危險因素多樣且復雜，本研究僅對其中12個影響因素進行了探討。由于其他相關(guān)因素的研究文獻較少，未納入本研究，仍需不斷加入高質(zhì)量文獻進行相關(guān)研究，提出更加切實可靠的研究證據(jù)。

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