院內二次感染對肝硬化患者死亡風險水平的影響

陳 琳，袁 宏，朱隴東，岳 偉，李 敏，成澤怡，李文旋

（1.蘭州大學第一醫院感染科，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學第一臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000）

細菌感染是肝硬化患者死亡的重要原因之一，1／3的肝硬化住院患者至少存在一種感染，這增加了患者住院時間、花費和死亡率［1－6］。二次感染是指肝硬化患者同一次住院期間發生在首次感染之后的感染。二次感染的概念已被一些臨床研究者所采用并研究，二次感染的肝硬化患者死亡率更高［7］。但既往研究沒有進一步分析肝硬化患者的二次感染各部位的發生率，而且這些研究是基于外國肝硬化人群，與我國肝硬化人群特點并不相同。本研究基于我國肝硬化人群，比較初次感染和二次感染對肝硬化患者的影響，分析二次感染各部位的發生率，并通過多因素Logistic回歸模型分析肝硬化患者死亡的危險因素，以期為肝硬化患者的臨床決策提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2010年1月—2014年9月蘭州大學第一醫院的103例肝硬化住院患者作為研究對象。納入標準：入院時罹患感染或住院后發生感染的肝硬化患者。排除標準：不明診斷的肝硬化患者、擇期手術的患者和放療的患者、罹患免疫缺陷疾病的患者 （HIV感染、器官移植或惡性腫瘤患者等）。所有納入患者按住院期間是否發生二次感染分為首次感染組和二次感染組。

1.2 研究方法 首次感染定義為住院時罹患的感染或住院后發生的第一次感染，二次感染定義為同一次住院期間首次感染之后發生的感染。符合以下任何一種情況即可定義為感染：① 原發性菌血癥。無明確感染源，但血培養結果陽性；② 自發性細菌性腹膜炎。腹水多形核細胞＞250μL－1，伴或不伴腹水細菌培養陽性；③ 肺炎。出現新的肺部浸潤影，并存在至少一種呼吸系統癥狀 （咳嗽、咳痰、呼吸困難和胸痛等）以及感染體征 （體溫高于38.0℃或低于36.0℃，寒戰或外周血白細胞計數＞10.0×109L－1或＜4.0×109L－1）；④ 艱難梭狀芽孢桿菌相關性腸炎 （clostridium difficileassociated diarrhea，CDAD）。伴腹瀉癥狀，艱難梭狀芽孢桿菌檢測陽性；⑤ 皮膚感染。伴有發熱的蜂窩織炎；⑥ 尿路感染。存在尿路感染癥狀，且尿常規白細胞＞15／高倍視野 （HPF），尿液革蘭染色陽性或尿液細菌培養陽性；⑦ 腹腔內感染。有明確的憩室炎、闌尾炎或膽管炎等。符合以下條件之一即可定義為肝硬化：① 活檢病理證實為肝硬化；② 有肝功能失代償或靜脈曲張的臨床證據；③慢性肝臟疾病患者存在肝臟結節或腹腔內靜脈曲張的影像學表現。死亡定義為住院期間發生的死亡或首次感染診斷后30d內發生的死亡。

1.3 觀察指標 觀察指標包括2組患者一般資料、終末期肝病模型（model for end－stage liver disease，MELD）評分、血清白蛋白、血清鈉離子、服藥情況 （是否服用β阻滯劑、質子泵抑制劑和利福昔明）、住院時間、檢測出的感染微生物、感染部位及30d內的死亡率等。

1.4 統計學分析 采用SPSS 20.0統計學軟件進行統計學處理。通過多因素Logistic回歸模型分析肝硬化患者死亡的危險因素。計量資料包括年齡、MELD評分、血清白蛋白水平、血清鈉濃度、住院時間，均以表示，組間比較采用t檢驗；計數資料包括患者數、服藥情況、性別、死亡率和各部位感染發生率，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗分析。

2 結 果

2.1 2組患者臨床資料和不同部位感染發生率與初次感染組比較，二次感染組患者年齡、性別、血清鈉濃度、服藥情況和感染微生物類型等方面均無統計學意義 （P＞0.05）。但二次感染組患者的MELD評分、住院時間和死亡率明顯高于初次感染組 （P＜0.05）。初次感染組患者的尿路感染（23.1%）、原發性菌血癥 （20.5%）和自發性細菌性腹膜炎 （21.4%）發生率最高，而二次感染組患者肺炎 （29.6%）和CDAD （11.1%）的發生率明顯升高，組間比較差異有統計學意義 （P＜0.05）。見表1和2。

2.2 存活患者和死亡患者的臨床資料 與存活患者比較，死亡患者的年齡、性別、血清鈉濃度和服藥情況等方面無明顯差異 （P＞0.05），但死亡患者的MELD評分、二次感染發生率和住院時間明顯高于存活患者 （P＜0.05），血清白蛋白水平明顯低于存活患者 （P＜0.05）。見表3。進一步分析二次感染和首次感染組死亡病例 （12例和11例）的直接死因，其中上消化道出血分別為4例（33.3%）和5例 （45.5%），肝性腦病分別為4例（33.3%）和5例 （45.4%），肝腎綜合征分別為2例 （16.7%）和1例 （9.1%），感染性休克分別為2例 （16.7%）和0例 （0.0%），其中感染性休克均發生于二次感染組。

表1 2組患者的臨床資料Tab.1 Clinical data of patients in two groups

表2 2組患者不同部位感染的發生率Tab.2 Incidence of infection in different parts of body of patients in two groups ［n（η／%）］

表3 死亡患者和存活患者的臨床資料Tab.3 Clinical data of dead and survived patients

2.3 肝硬化患者死亡危險因素的多因素Logistic回歸分析 將死亡患者和存活患者間存在顯著差異的參數 （包括MELD評分、二次感染率和血清白蛋白水平）納入多因素Logistic回歸模型分析，結果顯示：發生二次感染、高MELD評分和低血清白蛋白水平是肝硬化患者死亡的獨立危險因素。見表4。

表4 肝硬化患者死亡危險因素的多因素Logistic回歸分析模型Tab.4 Multivariate Logistic regression model of risk factors for death of patients with cirrhosis

3 討 論

文獻［7］報道：院內感染是肝硬化患者死亡的危險因素，院內二次感染患者的預后更差。但鑒于我國肝硬化人群的種族特點、感染菌群特點及抗生素應用等均有別于國外同類人群，國外研究的結論不能完全套用于我國肝硬化人群。本研究納入以漢族為主體的我國肝硬化住院患者，通過比較初次感染組和二次感染組，發現二次感染的肝硬化患者在MELD評分、血清白蛋白水平、住院時間及死亡率方面明顯高于初次感染的同類人群；對所有死亡患者行多因素Logistic回歸模型分析，發生二次感染、高MELD評分和低血清白蛋白是肝硬化患者死亡的獨立危險因素，提示二次感染能增加肝硬化患者死亡風險水平。

在本研究中，首次感染和二次感染在身體各部位的發生率有所不同，首次感染主要為尿路感染、原發性菌血癥和自發性細菌性腹膜炎，二次感染主要為肺炎，其中肺炎、CDAD較初次感染明顯增加。肺炎發生率的增加可能由于二次感染肝硬化患者的住院時間顯著延長，機械通氣時間延長，從而增加院內二次感染的風險。盡可能減少住院患者機械通氣時間，縮短住院天數，這些可能有益于降低死亡風險。研究［2］發現：二次感染與肝硬化患者的治療策略有關，如留置導尿管、是否機械通氣或抗生素的使用。通過制定相應的治療策略［8］，包括預防性用藥、早期進行呼吸道保護、限制呼吸機的使用、提高血清白蛋白水平、避免長時間留置導尿和鼓勵早期下床活動等，減少住院時間，能有效降低院內二次感染的風險。對低蛋白血癥、MELD評分高或一般狀態變差的肝硬化患者，要特別警惕二次感染的發生；這些患者住院時間延長時，應仔細進行全面的檢查是否存在潛在的二次感染，尤其要留意呼吸道感染、尿路感染、真菌感染或CDAD，因為這些感染在二次感染中比率偏高，并且這些感染大多是可預防的［9－11］。本研究還發現低蛋白血癥是肝硬化患者死亡的危險因素之一，這提示補充血清白蛋白是積極的臨床干預措施，有類似文獻［12］建議肝硬化患者早期補充白蛋白。本研究中二次感染患者中CDAD發生率顯著升高，這與目前相關文獻［5］的結論相符合，可能原因是肝硬化患者存在免疫上的缺陷［12－14］，肝硬化患者的感染本身就可能損害免疫系統，從而增加二次感染的風險。對2組患者的直接死因構成比分析發現：上消化道出血和肝性腦病仍然是肝硬化患者主要致死因素，這與之前文獻［15］結果相符合；其中2例感染性休克均發生在二次感染組，提示二次感染的肝硬化患者應尤其警惕感染致死因素，最近一項研究［16］也表明同樣的觀點。多因素Logistic回歸模型分析肝硬化患者發現：發生二次感染、高MELD評分和低血清白蛋白是肝硬化患者死亡的獨立危險因素。因此臨床工作者應特別警惕肝硬化患者的二次感染，積極防治二次感染有助于提高肝硬化患者的生存率。如果綜合評估MELD評分、二次感染和血清白蛋白水平，可能會高度預測肝硬化住院患者的死亡風險。

本研究存在一些局限性，如本研究缺乏非感染的肝硬化患者作為對照組，從而缺乏相關數據以進一步明確感染對肝硬化患者的影響；同時本研究結果是基于本院收治的患者，還需多中心大樣本量的研究結果進一步支持。

綜上所述，本研究通過分析初次感染和二次感染的肝硬化患者，發現二次感染能夠顯著增加肝硬化患者死亡風險水平，二次感染各部位發生率均不同于初次感染，提示臨床醫生應重視預防和治療院內二次感染。

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