不孕癥患者促排卵治療對子宮內膜息肉發生的影響

李 悅，趙 慧，黃冰玉，藺軍敏，徐 影，崔滿華，路英麗

（1.吉林大學第二醫院婦產科，吉林 長春 130041；2.吉林大學基礎醫學院組織學與胚胎學系，吉林 長春 130021）

排卵障礙從病因學角度上又可分為功能性排卵障礙和器質性排卵障礙。對于單純因排卵障礙所致的不孕癥，通過促排卵治療即針對性地選擇促排卵藥物并合理運用，成功誘發排卵可使大部分排卵障礙的不孕婦女得以妊娠。促排卵藥主要作用于下丘腦－垂體－卵巢軸的不同部位，通過不同機制發揮促排卵的作用［1］。而子宮內膜息肉作為一種激素依賴性疾病［2－3］，形成于子宮內膜的腺體和間質，是子宮內膜的良性結節性隆起［4］。促排卵治療是否與子宮內膜息肉的發生有關，國內外尚無相關報道。然而，在促排卵治療的過程中，本文作者發現經過多次促排治療后，患者的子宮內膜息肉的發病率增高。本研究通過探討不孕類型、不孕年限、促排卵治療的周期數以及是否應用過促性腺激素釋放激素類 似 物 （gonadotrophin releasing hormone analogue，GnRHa）與子宮內膜息肉發生的關系，闡明促排卵治療是否與子宮內膜息肉的發生有關，為不孕患者的促排卵治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料收集 收集2013年6月—2014年6月在吉林大學第二醫院門診行宮腔鏡檢查的經過促排卵治療的不孕患者76例，年齡25～46歲，平均年齡 （33.67±4.58）歲。76例患者均為在促排卵治療的過程中，婦科超聲提示子宮內膜異常回聲，遂于門診行宮腔鏡檢查的不孕患者。排除促排卵治療前婦科超聲已提示子宮內膜異常回聲的患者。統計患者的不孕類型、不孕年限、促排卵治療的周期數以及促排卵治療中是否應用過GnRHa。所有患者均無宮腔鏡檢查的禁忌證。

1.2 研究方法 先研究不孕類型、不孕年限與子宮內膜息肉發生的關系，再研究促排卵治療周期數以及GnRHa與子宮內膜息肉發生的關系。后兩者按照治療周期數由短到長、是否應用過GnRHa分組進行研究。子宮內膜息肉均經病理檢查確診。

1.3 統計學分析 采用SPSS 16.0統計軟件進行統計學分析。患者年齡、不孕年限、促排卵治療周期數以表示，組間比較采用t檢驗；不同分組條件下發生子宮內膜息肉的人數與未發生子宮內膜息肉的人數比較采用χ2檢驗或校正的χ2檢驗。

2 結 果

2.1 不同不孕類型患者子宮內膜息肉發生率 對61例原發性不孕患者的統計結果顯示：息肉發生率為34.4%；而對21例繼發性不孕患者的統計結果顯示：息肉發生率為26.7%。雖然原發不孕組患者子宮內膜息肉發生率高于繼發不孕組，但2組間的卡方分析結果顯示：2組患者息肉發生率比較差異無統計學意義，所以排除不孕類型作為子宮內膜息肉發生的影響因素 （χ2＝0.071，P＝0.790）。見表1。

表1 不孕類型與子宮內膜息肉發生的相關性Tab.1 Corelation between types of infertility and endometrial polyps ［n（η／%）］

2.2 不同不孕年限患者子宮內膜息肉發生率76例做過促排卵治療的不孕患者不孕年限1～17年，平均 （5.81±3.06）年。按照年限長短與子宮內膜息肉情況進行分析，結果顯示：10例不孕年限≤2年組患者息肉發生率為50.0%，高于不孕年限為3～5年組 （31.8%）和不孕年限≥6年組 （29.5%）。卡方分析結果顯示：不同不孕年限組患者進行促排卵治療后子宮內膜息肉發生率比較差異無統計學意義 （χ2＝1.561，P＝0.458）。所以亦排除不孕年限作為子宮內膜息肉發生的影響因素。見表2。

2.3 不同促排卵治療周期數患者子宮內膜息肉發生率 76例促排卵治療患者中，促排卵治療周期數為1～7個，平均 （1.96±1.41）個，其中做過1～2個促排卵治療周期的患者55例，而做過3個以上促排卵治療周期的患者21例。1個促排卵治療周期定義為患者從卵泡期開始使用促排卵藥物到使用絨促性素誘發排卵為止。按照不同促排卵治療周期數與子宮內膜息肉的發生進行分析，結果顯示：做過3個以上促排卵治療周期和做過1～2個促排卵治療周期的不孕患者，其子宮內膜息肉發生率比較差異有統計學意義 （χ2＝ 4.992，P＝0.025），且做過3個以上促排卵治療周期的患者息肉發生率 （52.4%）明顯高于做過1～2個促排卵治療周期患者 （25.5%）。見表3。

表2 不孕年限與子宮內膜息肉的關系Tab.2 Relationship between duration of infertility and endometrial polyps ［n（η／%）］

表3 促排卵治療周期與子宮內膜息肉發生關系Tab.3 Relationship between cycles of ovulation induction treatment and endometrial polyps ［n（η／%）］

2.4 促排卵治療過程中GnRHa與子宮內膜息肉發生率的關系 促排卵治療患者中用過GnRHa者子宮內膜息肉發生率 （16.0%）明顯低于未用過GnRHa者 （65.4%），2組比較差異有統計學意義（χ2＝18.899，P＝0.000）。見表4。

表4 GnRHa與子宮內膜息肉發生的關系Tab.4 Relationship between GnRHa and endometrial polyps ［n（η／%）］

3 討 論

子宮內膜息肉是子宮內膜的良性結節性隆起，形成于子宮內膜的腺體和間質，伴有纖維化厚壁血管，其形成與雌孕激素及其位于內膜上受體之間的平衡、內膜細胞基因改變等因素有關［4］。子宮內膜息肉為激素依賴性疾病［2－3］。近期研究［5］顯示：子宮內膜息肉的發生與雌激素受體的高表達以及孕激素受體的低表達相關。促排卵藥主要作用于下丘腦－垂體－卵巢軸。本研究結果顯示：在促排卵治療的不孕患者中，發生子宮內膜息肉組與未發生子宮內膜息肉組比較，不孕類型以及不孕年限比較差異均無統計學意義。無論是原發不孕或繼發不孕，無論不孕的年限長或短，在應用了促排卵治療后，子宮內膜息肉的發生主要受所接受的促排卵治療所影響。結果顯示：在接受促排卵治療患者中，不孕類型、不孕年限均可以作為子宮內膜息肉發生的排除性因素。

而促排卵治療的周期數與子宮內膜息肉的發生有相關關系，隨著促排治療周期數的增加，其子宮內膜息肉發生率升高。Faber等［6］認為：增加促性腺激素 （gonadotropin，Gn）的用量能提高雌二醇（estradiol，E2）峰值水平。促排卵治療周期數越多，Gn總用量就越大，子宮內膜暴露在高雌激素環境的時間越長，子宮內膜息肉發生的機會就越大，符合子宮內膜息肉發生與雌激素受體高表達有關 的 機 制。 研 究［7］顯 示： 應 用 克 羅 米 芬（clomiphene citrate，CC）促排卵周期，于黃體期行宮內膜活檢，發現宮內膜孕激素受體（progesterone receptor，PR）明顯低于自然周期者。所以本文作者推測促排卵治療周期數的增多，使子宮內膜孕激素受體低表達的機會增大，從而子宮內膜息肉發生的幾率增加，符合子宮內膜息肉的發生與孕激素受體低表達的機制。

本研究結果顯示：在促排卵治療患者中，應用過GnRHa的患者子宮內膜息肉發生率明顯低于未應用GnRHa者。可見GnRHa對子宮內膜息肉的發生具有抑制作用。一方面，本研究結果顯示：在這些應用促排卵治療的患者中，應用過GnRHa的患者多為經過1～2個促排卵治療周期者，由于周期數較少，子宮內膜暴露在高雌激素環境的時間短，故內膜息肉發生率低。另一方面，GnRHa在垂體水平與其相應受體親合力較GnRHa高100～200倍，結合形成的激素受體復合物具有生物活性，能夠刺激垂體Gn急劇釋放［8］，持續應用后產生降調節作用［9］，即持續應用GnRHa后，通過降調節作用，使體內雌激素水平下降，進而使子宮內膜息肉發生率降低。

Raga等［10］于1998年通過體外實驗報道：促性腺激素釋放激素受體 （gonadotropin releasing hormone receptor，GnRH－R）mRNA 在生育年齡女性整個月經周期的子宮內膜上均有表達。岳瑛等［11］在研究GnRH－R mRNA在正常子宮內膜及子宮內膜腺癌組織中的表達時發現：子宮內膜腺癌組織中GnRH－R mRNA表達率為40%，高于增生期及分泌期正常子宮內膜組織 （17%）。GnRH－R在異常增生的子宮內膜和內膜癌中的高表達有望使其成為臨床診斷指標和治療的靶點［12］。研究［13］顯示：GnRH在主要發揮間接抑制腫瘤作用的同時還可直接抑制腫瘤，且癌細胞表面GnRH－R增加的事實對本研究有一定的提示作用。有研究［14］顯示：GnRH－R在正常子宮內膜組織中有表達，且GnRH核酸水平及蛋白水平的表達亦存在于子宮內膜的局部，說明GnRH除了主要作用于腦垂體的GnRH－R外，還直接作用于子宮內膜的GnRH－R，能夠通過自分泌或旁分泌作用調節子宮內膜功能。GnRH－R是否在子宮內膜息肉組織中表達，暫無文獻報道。本文作者推測：GnRHa能夠抑制子宮內膜息肉的生長，其機制可能在于子宮內膜上本來就有GnRH－R的表達，在子宮內膜發生息肉樣改變后，其細胞表面GnRH－R增加，從而應用GnRHa后，能夠作用于其細胞表面增多的GnRH－R，進而抑制息肉的生長。GnRHa與子宮內膜的GnRH－R結合可直接抑制子宮內膜的息肉發生。Batzer等［15］亦認為：GnRHa可治療子宮內膜異位癥 （endometriosis，EMS），分析其作用機制，一方面為GnRHa對下丘腦－垂體卵巢軸的降調節作用；另一方面，GnRHa也可能對內膜異位病灶細胞的生長產生直接的抑制作用。EMS與子宮內膜息肉均為雌激素敏感性疾病，因而有部分共同的發病機制，由此本文作者推測：GnRH類似物對息肉的抑制作用機制與對EMS的作用類似。本研究結果顯示：在促排卵治療的不孕癥患者中，促排卵治療周期數的增加是子宮內膜息肉發生的相關危險因素，而GnRHa有抑制子宮內膜息肉發生的作用，其具體機制還有待進一步大樣本多中心的前瞻性研究。

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