玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合視網(wǎng)膜光凝治療糖尿病性黃斑水腫的臨床療效及安全性評(píng)價(jià)

李沭巖，劉莎莎，劉麗華，李 婧

（1.上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院眼科，上海 200090；2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科，遼寧 大連 116011）

糖尿病性黃斑水腫 （diabetic macular edema，DME）是糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）的常見并發(fā)癥，是導(dǎo)致患者視力下降的主要原因之一［1－2］。除控制血糖外，行視網(wǎng)膜激光光凝是治療DME的常規(guī)方法，可有效改善黃斑水腫情況，療效較持久，但對(duì)視力改善效果不明顯［3－4］。近年來，研究［5－6］顯示：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF）是DR和DME發(fā)病機(jī)制中重要的內(nèi)源性介導(dǎo)因子之一，抗VEGF藥物的應(yīng)用為DME提供了新的治療方法，但抗VEGF藥物半衰期短，作用時(shí)間不持久，常需重復(fù)注射，增加了患者的治療負(fù)擔(dān)，有研究［7－8］提示：抗VEGF藥物聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝治療DME可減少重復(fù)治療次數(shù)，并改善視力。目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用抗VEGF藥物聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝治療DME的報(bào)道較少。本研究采用玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物雷珠單抗 （ranibizumab，商品名Lucentis）聯(lián)合激光光凝治療DME，并對(duì)比其與單純激光光凝治療的療效和安全性，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月—2014年3月在上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院和上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院眼科診治的71例 （85眼）DME患者的臨床資料。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)眼底檢查、眼底熒光血管造影（fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA）以及黃斑光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）檢查確診為重度非增殖性DR和增殖性DR伴黃斑水腫，并排除屈光間質(zhì)明顯混濁、玻璃體積血、青光眼、眼部激光及手術(shù)史者。其中男性42例，女性29例，年齡46～79歲，平均年齡 （66.3±7.8）歲。糖尿病史3～23年，平均糖尿病史 （14.9±5.1）年。隨機(jī)分為2組：聯(lián)合治療組 （37例42只眼行玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合激光光凝治療）和單純光凝組 （34例43只眼僅行激光光凝治療）。2組患者年齡、性別、糖尿病病史比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），具有可比性。所有患者均了解治療方案，治療前簽署知情同意書。

1.2 視網(wǎng)膜激光光凝 首先行黃斑區(qū)格柵樣視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)，采用氪黃激光 （波長(zhǎng)568nm）光凝，治療范圍避開中心凹直徑500μm的無血管區(qū)，上、下達(dá)上、下血管弓，顳側(cè)達(dá)上、下血管弓交界處，保留視盤黃斑束部位。光斑直徑約100μm，2個(gè)相鄰光斑間隔1個(gè)光斑直徑，曝光時(shí)間為0.1s，光斑反應(yīng)為1級(jí)。全視網(wǎng)膜光凝采用Nd∶YAG激光 （波長(zhǎng)532nm）光凝，治療范圍為自黃斑區(qū)格柵樣光凝區(qū)向周邊至赤道部或略超過赤道。靠近后極光斑略小，約200μm，后極以外為500μm，2個(gè)相鄰光斑間隔1個(gè)光斑直徑，曝光時(shí)間為0.1～0.2s，光斑反應(yīng)為3級(jí)。治療分4次完成，2次治療間隔1周，第1次全視網(wǎng)膜光凝與黃斑區(qū)格柵樣光凝同日進(jìn)行。記錄光凝參數(shù)。

1.3 玻璃體內(nèi)注藥 光凝前1周，聯(lián)合治療組患者于手術(shù)室行玻璃體內(nèi)注藥術(shù)。鹽酸丙美卡因滴眼液表面麻醉，慶大霉素及生理鹽水沖洗結(jié)膜囊，常規(guī)消毒、鋪無菌孔巾。開瞼器開瞼，1mL注射器于顳下象限角膜緣后3.5mm處的睫狀體平坦部垂直鞏膜面進(jìn)針，玻璃體內(nèi)緩慢推注雷珠單抗0.5mg（諾適得，10g·L－1），術(shù)畢無菌棉簽壓迫注射點(diǎn)防止藥物返流。指測(cè)眼壓正常后涂左氧氟沙星眼膏術(shù)眼包扎，術(shù)后4h去除敷料，妥布霉素地塞米松滴眼液滴眼4次·d－1，共7d。激光光凝后1個(gè)月復(fù)查OCT檢測(cè)黃斑中心凹處視網(wǎng)膜厚度（fovea centralis thickness，CMT）未下降者，重復(fù)行玻璃體內(nèi)注藥，2次注藥間隔1個(gè)月，劑量、方法不變。

1.4 觀察隨訪 治療前行最佳矯正視力 （best corrected visual acuity，BCVA）、裂隙燈顯微鏡、眼底、眼底彩色照相、眼壓、OCT和FFA檢查。術(shù)后眼科門診復(fù)診，常規(guī)復(fù)查BCVA、裂隙燈、眼底和眼壓，光凝后1、3、6個(gè)月增加OCT檢查。同時(shí)注意有無眼部及全身術(shù)后并發(fā)癥。重復(fù)玻璃體內(nèi)注藥患者相應(yīng)延長(zhǎng)術(shù)后隨訪時(shí)間。采用OCT檢測(cè)CMT來判定黃斑水腫情況。隨訪時(shí)間6～9個(gè)月，單純光凝組3例3只眼在光凝術(shù)后3個(gè)月失訪。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。BCVA、CMT和眼壓以表示，BCVA小數(shù)視力行最小分辨角對(duì)數(shù) （logMAR）視力轉(zhuǎn)換，2組之間同一治療階段的BCVA和CMT數(shù)值比較采用兩個(gè)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；治療后各階段的BCVA和CMT數(shù)值與治療前比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 BCVA變化情況 治療前2組患者BCVA比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。治療后聯(lián)合治療組患者各階段BCVA較治療前均有所提高 （P＜0.05）；單純光凝組BCVA改善不明顯，與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。治療后同一治療階段聯(lián)合治療組患者BCVA高于單純光凝組（P＜0.05）。見表1。

2.2 OCT檢測(cè)CMT變化 治療前2組患者CMT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。治療后2組患者黃斑水腫均有好轉(zhuǎn)，聯(lián)合治療組各階段CMT較治療前均有所下降 （P＜0.05）；治療后同一治療階段聯(lián)合治療組CMT均值小于單純光凝組（P＜0.05）。見表1。

表1 2組患者治療前后BCVA和CMT變化Tab.1 Changes of BCVA and CMT of patients in two groups before and after treatment

2.3 并發(fā)癥和不良反應(yīng)情況 玻璃體內(nèi)注藥后第1天4眼眼壓升高，為 （24.3±2.1）mmHg（22～27mmHg），藥物治療后即恢復(fù)至正常范圍。5眼出現(xiàn)結(jié)膜下出血，未予治療，均于2周內(nèi)吸收。2組患者均未發(fā)生青光眼、新發(fā)白內(nèi)障、玻璃體積血、脈絡(luò)膜脫離、視網(wǎng)膜脫離和感染性眼內(nèi)炎等眼部嚴(yán)重并發(fā)癥。也未發(fā)現(xiàn)血栓栓塞、心腦血管意外等全身并發(fā)癥。

2.4 重復(fù)治療 聯(lián)合治療組患者光凝術(shù)后1個(gè)月復(fù)查時(shí)有9例CMT未下降，其中6例同意接受重復(fù)玻璃體內(nèi)注藥，2例患者接受玻璃體內(nèi)注藥2次，4例患者接受玻璃體內(nèi)注藥3次，平均（2.7±0.5）次。第2次注藥時(shí)間為光凝術(shù)后1個(gè)月，第3次注藥時(shí)間為光凝術(shù)后2個(gè)月。相應(yīng)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間至末次注藥后的6個(gè)月。

3 討 論

DME是DR視力損害的主要原因之一，其發(fā)生和發(fā)展是多種因素參與的復(fù)雜病理過程，高血糖致視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞壞死，內(nèi)皮變薄，內(nèi)屏障功能受損，血管里的液體成分滲出到組織中，造成視網(wǎng)膜病變和功能障礙［9］。基于對(duì)DME發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)，在控制血糖、血脂等全身危險(xiǎn)因素的前提下，視網(wǎng)膜激光光凝一直是DME的一線治療方法。光凝可使治療區(qū)視網(wǎng)膜外層的耗氧量降低，緩解內(nèi)層缺氧，并改善其血液循環(huán)狀態(tài)，使得黃斑水腫減輕［10］；其療效較持久，作用相對(duì)安全。然而，激光光凝作為一種破壞視網(wǎng)膜正常結(jié)構(gòu)的治療方法，雖然可以控制DR及DME，但部分患者視力提高不佳［11］。

隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，新的治療方法不斷推出，尤其抗VEGF類藥物治療DME是近年來研究的熱點(diǎn)，玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物被越來越多地應(yīng)用于臨床，并證明了其可有效減輕黃斑水腫，療效快、視力提高明顯［12－14］。2012年美國(guó)食品和藥品管理局 （FDA）批準(zhǔn)抗VEGF藥物雷珠單抗用于治療DME［15］，同年獲得中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 （SFDA）批準(zhǔn)，作為首個(gè)用于眼科的抗VEGF類生物制劑藥物在我國(guó)正式上市。雷珠單抗是一種由人源化鼠抗VEGF抗體衍生的單克隆抗體片段，靶向抑制人類VEGF，相對(duì)分子質(zhì)量較小，能夠較好地穿透視網(wǎng)膜，玻璃體內(nèi)的生物利用度高，與VEGF具有較高的親和力，從而抑制了VEGF與其受體結(jié)合，起到抑制血管滲漏的作用［16］。并且尚未發(fā)現(xiàn)與該藥有關(guān)的視網(wǎng)膜毒性作用。但該藥作用時(shí)間不持久，往往需要重復(fù)注射，所以雖然雷珠單抗可以快速減輕水腫，保護(hù)黃斑功能，為激光光凝創(chuàng)造條件，但激光光凝治療才是解決DR和DME根本問題的方法，任何藥物治療DME均應(yīng)在激光光凝治療的基礎(chǔ)上或同時(shí)聯(lián)合激光光凝治療［17］。因此，本文作者選擇玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合激光光凝治療DME，進(jìn)行臨床觀察，并與單純激光光凝治療比較，以尋求一種更加穩(wěn)定、安全、有效并同時(shí)減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的治療方法。

本研究結(jié)果顯示：各個(gè)隨訪階段聯(lián)合治療組患者視力恢復(fù)及黃斑水腫的吸收優(yōu)于單純光凝組。玻璃體內(nèi)注藥后1周，黃斑水腫明顯吸收，聯(lián)合治療組黃斑格柵樣光凝所需激光能量低于單純光凝組。推測(cè)可能原因?yàn)槔字閱慰勾偈顾[吸收，CMT降低，提高了光凝效果，減少了對(duì)視網(wǎng)膜的損傷。聯(lián)合治療組患者光凝術(shù)后6個(gè)月時(shí)的BCVA及CMT好于治療前。但2組均有病例在治療后黃斑水腫未減輕或復(fù)發(fā)，聯(lián)合治療組其發(fā)生率 （21.4%）小于單純光凝組 （48.8%），聯(lián)合治療組中再次玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗治療患者的復(fù)查結(jié)果顯示：重復(fù)注藥仍有療效。這與雷珠單抗的建議治療方法［18］一致。治療過程中少數(shù)玻璃體內(nèi)注藥患者出現(xiàn)一過性高眼壓，提示術(shù)后需要定期測(cè)眼壓。2組患者均未發(fā)生青光眼、玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離、脈絡(luò)膜脫離和感染性眼內(nèi)炎等眼部嚴(yán)重并發(fā)癥，無明顯的新發(fā)白內(nèi)障產(chǎn)生，以后是否會(huì)發(fā)生需更長(zhǎng)時(shí)間的觀察。

綜上所述，單純激光光凝或者聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗均能有效地緩解DME，阻止視力的進(jìn)一步下降。但玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合激光光凝治療DME是更加有效的治療手段，可改善BCVA，并發(fā)癥少，可為指導(dǎo)臨床治療提供參考。本研究病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短，缺乏長(zhǎng)期有效性的研究，缺乏對(duì)于DME治療無效患者下一步治療方案及療效的分析。今后還需大樣本、多中心、長(zhǎng)時(shí)間的隨機(jī)對(duì)照研究來進(jìn)一步明確這種聯(lián)合治療方法的遠(yuǎn)期療效及安全性等。

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