2型糖尿病腎病與代謝綜合征、血尿酸關系研究

崔麗梅 傅漢菁 戴浩潔 羅 莎 馮建平

1.首都醫科大學附屬北京同仁醫院內分泌科，北京 100730；2.北京市垂楊柳醫院內分泌科，北京 100022；3.首都醫科大學附屬北京同仁醫院核醫學科，北京 100730

2型糖尿病腎病與代謝綜合征、血尿酸關系研究

崔麗梅1，2傅漢菁1▲戴浩潔3羅 莎3馮建平1

1.首都醫科大學附屬北京同仁醫院內分泌科，北京 100730；2.北京市垂楊柳醫院內分泌科，北京 100022；3.首都醫科大學附屬北京同仁醫院核醫學科，北京 100730

目的探討2型糖尿病腎?。―N）與代謝綜合征（MS）及血尿酸（UA）的關系。方法選取北京同仁醫院內分泌科1994年1月～2008年12月進行過核素腎動態顯像測定腎小球濾過率（GFR）的2型糖尿病住院患者281例，根據尿微量白蛋白排泄率（UAER）分為兩組：糖尿病無腎病組169例；糖尿病有腎病組112例。觀察2型DN的GFR與MS、UA的關系。 結果 糖尿病有腎病組與糖尿病無腎病組比較，年齡、糖尿病病程、糖化血紅蛋白（HbA1c）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、UA、總膽固醇（CHO）、低密度脂蛋白（LDL-C）均上升，GFR值降低，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）；糖尿病無腎病組與糖尿病有腎病組的MS患病率分別為52.7%、65.2%，差異有統計學意義（P＜0.05）。多元線性回歸分析結果顯示年齡、收縮壓、UA與GFR呈獨立負相關（r=-1.1、-0.18、-0.05，P＜0.01）。 結論MS、UA與2型DN密切相關。

糖尿病腎?。荒I小球濾過率；代謝綜合征；血尿酸

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是2型糖尿病的慢性微血管并發癥之一，是目前引起終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）的首要原因[1]。2003年全國住院糖尿病患者慢性并發癥及其相關危險因素10年回顧性調查分析中糖尿病并發腎病的患病率為33.6%，高血壓的患病率為31.9%，心血管病變的患病率為15.9%[2]。DN起病隱匿，一旦進入大量蛋白尿期后，進展至ESRD的速度大約為其他腎臟病變的14倍[1]。微量白蛋白尿是DN早期的臨床表現，也是診斷DN的主要依據。當20 μg/min≤尿微量白蛋白排泄率（UAER）≤200 μg/min時，尿常規的尿蛋白測定常常為陰性，腎小球濾過率（GFR）常常為高濾過狀態。因此早期診斷、預防與延緩DN的發生發展對提高糖尿病患者存活率，改善其生活質量具有重要意義。代謝綜合征（Metabolic Syndrome，MS）是一組以肥胖、高血糖（糖尿病或糖調節受損）、高血壓、血脂異常[高三酰甘油血癥（TG）和/或高密度脂蛋白（HDL-C）降低]為特征的代謝紊亂性疾病。MS直接促進了動脈粥樣硬化性心血管疾病的發生，增加了心血管疾病死亡的風險[3]。高尿酸血癥也是一種常見的代謝性疾病，在糖尿病及一些慢性腎臟性疾病中尤其常見，這可能是由于慢性腎臟疾病患者尿酸排泄減少，但同時提示高尿酸血癥也可能是慢性腎臟疾病的一個重要致病原因，高尿酸血癥是否是DN的致病原因之一呢？目前國內有關MS、高尿酸血癥與DN的風險及GFR的研究較少，本研究就2型DN、GFR與MS、血尿酸（UA）的關系做進一步探討與研究。

1 資料與方法

1.1 病例納入和排除標準

按照1999年WHO糖尿病診斷標準，選擇北京同仁醫院內分泌科1994年1月～2008年12月進行核素腎動態顯像測定GFR的2型糖尿病住院患者281例。分為2組：糖尿病無腎病組，UAER＜20 μg/min，169例，其中男81例，女88例；DN組，UAER≥20μg/min，112例，其中男56例，女56例。

納入標準：MS診斷標準為國際糖尿病聯盟（IDF）于2005年的診斷標準[4]。以中心性肥胖為基本條件（根據腰圍判斷男性≥90 cm，女性≥80 cm），合并以下4項指標中任何2項：①血壓升高：收縮壓（SBP）≥130 mmHg或舒張壓 （DBP）≥85 mmHg（1 mmHg= 0.133 kPa），或已開始藥物治療；②TG升高：TG≥150 mg/dL（1.7 mmol/L），或已開始藥物治療；③HDL-C降低：男性＜40 mg/dL（1.03 mmol/L）；女性＜50 mg/dL（1.29 mmol/L），或已開始藥物治療；④空腹血糖（FPG）升高：FPG≥100 mg/dL（5.6 mmol/L），或已開始相應治療，或此前已診斷為2型糖尿病。

排除標準：①2型糖尿病合并急、慢性腎臟病史者；②腎功能血肌酐≥106 μmol/L者；③合并反復泌尿系統感染者；④合并嚴重感染、嚴重心衰者；⑤合并惡性腫瘤患者。

1.2 研究方法

GFR測定：對281例患者進行核素腎動態顯像，彈丸式靜脈注射99锝（Tc）m標記二乙三胺五醋酸（DTPA）296 MBq，應用美國GE公司SPECT儀進行腎動態顯像，按Gates法計算GFR，按照體表面積校正[5]。

其他臨床指標測定：收集測定GFR同期的腰圍（WL）、體質量指數（BMI）、SBP、DBP、糖化血紅蛋白（HbA1c）（高壓液相法，采用美國伯樂公司生產的UARIANT糖化血紅蛋白分析儀），FPG、血肌酐（Scr）、UA、血膽固醇（CHO）、TG、低密度脂蛋白（LDL-C）、HDL-C（生化指標采用美國Beckman公司生產的CXⅡ自動分析儀），8hUAER（化學發光法，正常值＜20μg/min，采用天津德普公司生產的IMMDLITE儀器藥盒），尿檢指標取2～3次的平均值。

1.3 統計學方法

使用SPSS 16.0軟件對數據進行分析，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（）表示，采用兩組獨立樣本t檢驗，計數資料采用卡方檢驗，多元線性回歸分析用于多個變量的線性回歸分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 GFR與臨床指標的關系

DN組與糖尿病無腎病組比較，HbA1c、SBP、DBP、UA、CHO、LDL-C均有所上升，GFR值降低，糖尿病無腎病組GFR值為（75.9±20.1）mL/min，DN組GFR值為（67.8±23.2）mL/min，2組GFR值下降比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床指標比較（）

表1 兩組臨床指標比較（）

注：WL：腰圍；BMI：體重指數；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；HbA1c：糖化血紅蛋白；UA：血尿酸；CHO：總膽固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白；HDL-C：高密度脂蛋白；GFR：腎小球濾過率；MS：代謝綜合征

組別 例數 年齡（歲）糖尿病病程（年）WL（cm）SBP（mmHg）DBP（mmHg）GFR（mL/min）HbA1c（%）CHO（mmol/L）TG（mmol/L）LDL（mmol/L）HDL（mmol/L）UA（μmol/L）糖尿病無腎病組糖尿病腎病組P值169 112 59.9±11.5 62.7±0.6*0.040 8.0±6.1 14.7±8.0**0.000 88.6±9.2 90.2±9.7 0.193 127.6±16.2 138.1±17.9**0.000 78.1±8.6 81.1±8.5**0.004 75.9±20.1 67.8±23.2**0.002 8.6±2.0 9.6±2.3**0.000 4.8±1.2 5.2±1.4**0.005 1.7±1.6 2.1±1.5 0.098 3.0±1.0 3.2±1.1*0.047 1.2±0.5 1.2±0.4 0.542 274.6±73.5 294.2±67.9*0.025

2.2 GFR與臨床指標多元線性回歸分析

以GFR為因變量，以年齡、性別、糖尿病病程、WL、BMI、HbA1c、SBP、DBP、UA、CHO、TG、LDL-C、HDL-C為自變量，進行多元線性回歸分析，結果顯示年齡、SBP、UA與GFR呈獨立負相關（r=-1.1、-0.18、-0.05， P＜0.01）。

2.3 糖尿病無腎病組及DN組伴有MS分析

本研究顯示，糖尿病無腎病組有52.7%的患者伴有MS，DN組有65.2%的患者伴有MS，兩組之間的伴有MS比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組伴有代謝綜合征的患病率的比較[n（%）]

3 討論

近年來流行病學結果表明，我國MS患病率為14%～18%，糖尿病患者中MS患病率則高達60%～80%[6]。國內外多項研究顯示，除年齡、糖尿病病程、高血壓、高血糖是DN的獨立危險因素外，MS、UA也與2型DN的發生、發展密切相關[7-8]。

本研究顯示，隨著年齡增長、糖尿病病程延長，糖尿病中MS患病率增加，糖尿病無腎病組與DN組合并MS患病率分別52.7%、65.2%，兩組之間比較差異有統計學意義（P＜0.05），進一步證實MS與DN的發生、發展密切相關。國內外有些研究表明MS合并的組分越多，DN的患病率越高[9-10]。MS各組分中，中心型肥胖起著重要作用，是MS中最基本的條件，在一項中國人BMI與腹型肥胖的關系研究中：內臟脂肪面積達80 cm2時，MS的患病率達20%[11]。DN是由高血糖引起的腎小球病變，DN早期高血糖可導致腎小球高灌注、高濾過[12]。致GFR相對性升高，增加腎小球基底膜的濾過壓，導致顯性蛋白尿期腎小球基底膜增厚，加速腎小球硬化；同時高血糖導致腎小球系膜增生，DN進展。在2型DN患者中，血壓對腎功能的影響更加突出，收縮壓超過140 mmHg的患者，其每年腎功能下降速度為13.5%，而收縮壓＜140 mmHg者每年腎功能下降的速度是1%[1]。大量臨床觀察也證實，嚴格控制高血壓能明顯減少DN患者尿蛋白水平，延緩腎功能損害的進展[1]。高血壓促進DN進展的機制為高血壓加重了腎臟大動脈病變，加重腎小球動脈硬化，導致腎臟缺血，致使合并高血壓的糖尿病患者的GFR以更快的速率下降[13]。國內外研究表明血脂異常也參與了糖尿病的腎損害，尤其是高TG血癥使糖尿病腎臟病變進一步加重，本研究顯示，糖尿病有腎病組與糖尿病無腎病組比較，TG增高，但是差異無統計學意義（P＞0.05）。但是糖尿病有腎病組與糖尿病無腎病組比較，CHO、LDL-C增高，差異有統計學意義（P＜0.05）?？紤]除高TG血癥外，CHO、LDL-C也參與了糖尿病腎損害。機制考慮為異常的脂蛋白成分可使腎小球系膜細胞增生和基質擴增、損傷內皮細胞功能和激活炎性反應[14]。MS中各組分多重因素相互協同作用導致了糖尿病腎血管舒張，腎小球高濾過及尿微量白蛋白的出現。進一步導致腎小球的病理改變，加速了DN的進展[15-16]。

本研究顯示，高UA增大了DN發生的風險[17]。高尿酸血癥與高血糖、高血壓常并存及相互影響，它們共同導致GFR下降[8]，其機制為高尿酸血癥導致血管內皮損傷，促進血小板聚集，導致腎動脈、腎小球動脈硬化，腎功能受損。輕度的尿酸升高，就可以引起血管內皮功能異常，而當尿酸水平正常后，血管內皮細胞功能得到恢復與改善[18-19]，而內皮細胞功能的異常在DN發生進展過程中起著重要作用[19-20]。多項臨床研究顯示，除了糖尿病，UA還與高血壓、MS、動脈粥樣硬化等心血管疾病內皮功能損傷相關[21]。有國外研究顯示高UA加重DN發生的可能機制為高UA血癥可以激活腎素-血管緊張素系統[22]，誘發了巨噬細胞上NLRP3炎性因子，激活了代謝疾病中的免疫應答反應[23]。另外，國外研究顯示DN的GFR下降后造成對UA的排泄障礙、清除減少，UA進一步升高，導致更嚴重的代謝紊亂[24]。

總之，治療MS（減低體重，控制血糖、血壓、血脂）及控制UA對于預防及延緩DN發生、發展至關重要[25]，但對于2型DN，仍需要進行更大樣本的臨床研究。

[1]中華醫學會糖尿病學分會微血管并發癥學組.糖尿病腎病防治專家共識（2014年版）[J].中華糖尿病雜志，2014，11（6）：792-801.

[2]向紅丁.全國住院糖尿病患者慢性并發癥及其相關危險因素10年回顧性調查分析[J].中國糖尿病雜志，2003，11（4）：232-237.

[3]中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南（2010年版）[J].中國醫學前沿雜志：電子版，2011，3（6）：54-109.

[4]Alberti K G，Zimmet P，Shaw J.The metabolic syndrome--a new worldwide definition[J].Lancet，2005，366（9491）：1059-1062.

[5]Gates G F.Glomerular filtration rate：estimation from fractional renal accumulation of99mTc-DTPA （stannous）[J]. AJR Am J Roentgenol，1982，138（3）：565-570.

[6]中華醫學會糖尿病學分會代謝綜合征研究協作組.中華醫學會糖尿病學分會關于代謝綜合征的建議[J].中華糖尿病雜志，2004，12（3）：156-161.

[7]許嶸，鐘一紅，陳波，等.上海市郊區2型糖尿病患者腎臟疾病及其危險因素研究[J].中華內科雜志，2012，51（1）：18-23.

[8]Zhang X，Cui X，Li F，et al.Association between diabetes mellitus with metabolic syndrome and diabetic microangiopathy[J].Experimental and Therapeutic Medicine，2014，8，1867-1873.

[9]干軍，馮雨，祝群，等.2型糖尿病合并代謝綜合征與早期糖尿病腎病的相關性[J].南京醫科大學學報：自然科學版，2007，27（2）：150-152.[10]Moin S，Gondal GM，Bano U.Risk of development of chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes having metabolic syndrome [J].J Coll Physicians Surg Pak，2008，18（8）：472-476.

[11]賈偉平.中國人代謝綜合征的現狀及臨床特征[J].中華內分泌代謝雜志，2006，22（3）：錄3S-錄6S.

[12]Rigalleau V，Lasseur C，Raffaitin C，et al.Glucose control influences glomerular filtration rate and its prediction in diabetic subjects[J].Diabetes Care，2006，29（7）：1491-1495.

[13]Rossing K，Christensen P K，Hovind P，et al.Progression of nephropathy in type 2 diabetic patients [J].Kidney Int，2004，66（4）：1596-1605.

[14]郭曉蕙.脂毒性導致腎損傷的機制[J].國外醫學：內分泌學分冊，2005，25（3）：161-163.

[15]Maric C，Hall JE.Obesity，metabolic syndrome and diabetic nephropathy[J].Contrib Nephrol，2011，170：28-35.

[16]Duran-Perez EG，Almeda-Valdes P，Cuevas-Ramos D，et al.Treatment of metabolic syndrome slows progression of diabetic nephropathy[J].Metab Syndr Relat Disord，2011，9（6）：483-489.

[17]王雪英，王群元，張峰，等.糖尿病腎病治療的進展[J].解放軍醫藥雜志，1996，8（5）：375-376.

[18]Khosla UM，Zharikov S，Finch JL，et al.Hyperuricemia induces endothelial dysfunction[J].Kidney Int，2005，67（5）：1739-1742.

[19]牟忠卿，孫明曉.尿酸與早期2型糖尿病腎病關系的臨床研究[J].中國醫刊，2015，50（6）：24-27.

[20]陳茜，孫偉.中醫診治糖尿病腎病伴蛋白尿的研究進展[J].西部中醫藥，2012,25（3）：104-108.

[21]張軍霞.尿酸與血管內皮功能[J].中華糖尿病雜志，2015，6（7）：37-55.

[22]Yu MA，Sanchez-Lozada LG，Johnson RJ，et al.Oxidative stress with an activation of the renin-angiotensin system in human vascular endothelial cells as a novel mechanism of uric acidinduced endotheli-al dysfunction [J].J Hypertens，2010，28（6）：1234-1242.

[23]Kim SM，Lee SH，Kim YG，et al.Hyperuricemia-induced NLRP3 activation of macrophages contributes to the progression of diabetic nephropathy[J].Am J Physiol Renal Physiol，2015，308（9）：F993-F1003.

[24]姚民秀，李盈，商永芳，等.2型糖尿病并高尿酸血癥與代謝綜合征相關性的初步觀察[J].齊魯醫學雜志，2007，22（5）：394-396.

[25]何煦，丘霞，周春來.不同體重指數對初發2型糖尿病并發癥及治療方案的影響[J].中國醫藥導報，2014,11（27）：58-61.

Study of relation between type 2 diabetes nephropathy and metabolic syndrome,blood uric acid

CUI Limei1,2FU Hanjing1▲DAI HaoJie3LUO Sha3FENG Jianping1

1.Department of Endocrinology,Beijing Tongren Hospital Affiliated to Capital Medical University,Beijing 100730, China;2.Department of Endocrinology,Beijing Chuiyangliu Hospital,Beijing 100022,China;3.Department of Nuclear Medicine,Beijing Tongren Hospital Affiliated to Capital Medical University,Beijing 100730,China

Objective To discuss relation between type 2 diabetes nephropathy and metabolic syndrome (MS),blood uric acid(UA).Methods 281 cases of type 2 diabetes mellitus patients determined glomerular filtration rate(GFR)by radionuclide renal dynamic imaging in Department of Endocrinology,Beijing Tongren Hospital from January 1994 to December 2008 were selected and divided into two groups according to urinary albumin excretion rate(UAER):diabetic without nephropathy group(n=169),diabetic nephropathy(DN)group(n=112).The relationship between GFR and MS,UA of DN patients was observed.Results Compared with diabetes without nephropathy group,levels of age,diabetic duration,glycated-hemoglobin(HbA1c),systolic blood pressure(SBP),diastolic blood pressure(DBP),total cholesterol(CHO),triglyceride(TG),low density lipoprotein cholesterol(LDL-C),high density lipoprotein cholesterol(HDL-C) of DN group rised,GFR level declined,with statistical significance (P＜0.05).The incidence of MS was significantly higher in DN group(65.2%)than that in diabetes without nephropathy group(52.7%),with statistical significance(P＜0.05).Linear multiple regression analysis revealed that levels of age,SBP and UA were negatively correlated with GFR level(r=-1.1,-0.18,-0.05,P＜0.01).Conclusion MS and UA levels are closely related to type 2 DN.

Diabetic nephropathy;Glomerular filtration rate;Metabolic syndrome;Blood uric acid

R587.1

A

1673-7210(2015)11(b)-0120-04

2015-07-24本文編輯：趙魯楓）

▲通訊作者