融水小型豬剖檢程序以及主要臟器自發(fā)性病變組織學(xué)觀察

施赫赫，孫 俠，劉 科，任海濤，陳 淦，黃 威，鐘志勇，劉運(yùn)忠，林秋雄，唐小江

(1．廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，廣東佛山 528248;2．廣東貝格生物科技有限公司，廣東佛山 510642;3．廣州醫(yī)藥工業(yè)研究總院，廣州 510240;4．廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，廣州 510060)

豬在解剖學(xué)、生理學(xué)、疾病發(fā)生機(jī)制等方面與人極其相似，小型豬作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物應(yīng)用十分廣泛，包括腫瘤、心血管病、糖尿病、外科、牙科、皮膚燒傷、血液病、遺傳病、營(yíng)養(yǎng)代謝病和新藥評(píng)價(jià)等多個(gè)方面［1］。小型豬因體型小，便于實(shí)驗(yàn)研究，許多個(gè)國(guó)家的研究機(jī)構(gòu)對(duì)小型豬已經(jīng)進(jìn)行深入研究和應(yīng)用。臟器解剖學(xué)和組織學(xué)數(shù)據(jù)是衡量動(dòng)物遺傳品質(zhì)的重要生物學(xué)特性，在遺傳品質(zhì)鑒定、衡量和動(dòng)物功能狀態(tài)以及藥物、生物制品非臨床安全性評(píng)價(jià)中起到重要的作用［2］，這些指標(biāo)的測(cè)定及評(píng)價(jià)對(duì)小型豬的研究應(yīng)用具有重要意義和價(jià)值。融水小型豬(rongshui miniature pig，RMP)是一種體型小、性情溫馴的小黑豬。2009年本課題組在廣西壯族自治區(qū)融水縣桿洞村苗寨發(fā)現(xiàn)并將該品種引種到廣東佛山三水樂(lè)平鎮(zhèn)的小型豬基地進(jìn)行實(shí)驗(yàn)動(dòng)物化研究。該豬種缺少科學(xué)、系統(tǒng)的觀測(cè)數(shù)據(jù)，測(cè)定和分析各種生物學(xué)數(shù)據(jù)是融水小型豬實(shí)驗(yàn)動(dòng)物化的基礎(chǔ)。為此，我們初步對(duì)F1代融水小型豬進(jìn)行了主要器官解剖學(xué)和組織學(xué)觀察，制作組織切片進(jìn)行觀察拍照，同時(shí)測(cè)定了全身血量及血漿量、記錄脊椎數(shù)量和恒齒齒式。

1 材料和方法

1.1 動(dòng)物來(lái)源

6月齡普通級(jí)融水小型豬4頭，雌雄各半，由廣東貝格生物科技有限公司(廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心小型豬研發(fā)基地)提供。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及實(shí)驗(yàn)操作經(jīng)過(guò)廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 動(dòng)物飼養(yǎng)條件

飼養(yǎng)環(huán)境為普通級(jí)，濕簾通風(fēng)系統(tǒng)和局部保溫?zé)艨刂粕醿?nèi)溫濕度，夏天溫度可控制在28℃ ～30℃，冬天溫度可控制在16℃ ～20℃;每天定時(shí)定量飼喂全價(jià)顆粒料，上下午各一次;自由飲水。

1.3 主要儀器及試劑

1.3.1 主要儀器:輪轉(zhuǎn)切片機(jī)(德國(guó)LEICA公司RM2135)，生物組織全自動(dòng)脫水機(jī)(湖北孝感醫(yī)用儀器有限公司TS-12C)，生物組織包埋機(jī)及冷凍機(jī)(湖北孝感醫(yī)用儀器有限公司 BM-VII)，攤片烤片機(jī)(湖北孝感醫(yī)用儀器有限公司 CS-VI)，生物組織全自動(dòng)染色機(jī)(湖北孝感醫(yī)用儀器有限公司 RS-18)，病理圖像分析系統(tǒng)(日本奧林巴斯BX41)。

1.3.2 主要試劑:福爾馬林、石蠟、二甲苯、酒精、伊紅、蘇木素、中性樹(shù)膠。

1.4 方法

1.4.1 解剖、組織學(xué)檢查項(xiàng)目

心臟、肝臟、脾臟、肺臟、腎臟、腎上腺、腦、脊髓、胃、十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸、直腸、睪丸、附睪、前列腺、精囊腺、子宮、卵巢、胸腺、胰腺、淋巴結(jié)、肌肉、坐骨神經(jīng)、甲狀腺、膀胱、膽囊。

1.4.2 解剖

解剖前禁食12 h，麻醉后頸動(dòng)脈放血，處死后立即分離主要臟器，剔除臟器表面的脂肪和筋膜，用濾紙吸凈表面的血液，使用電子天平稱量實(shí)質(zhì)器官重量，并用NICON D4000單反相機(jī)拍照。軟尺測(cè)量大小腸長(zhǎng)度并記錄頸椎、胸椎、腰椎、骶椎、尾椎、乳頭數(shù)量及齒式。

1.4.3 制片

組織標(biāo)本經(jīng)取材、固定、修塊、流水沖洗、脫水、透明、浸蠟、石蠟包埋后，石蠟切片，HE染色、封片;

1.4.4 讀片

將制作好的HE染色切片置于顯微鏡下，從低倍到高倍觀察組織有無(wú)病理變化，并用奧林巴斯BX41顯微鏡拍照。

2 結(jié)果(彩圖見(jiàn)彩插1－7)

2.1 大體解剖流程及解剖圖

對(duì)4頭融水小型豬進(jìn)行大體解剖，過(guò)程如下:沿氣管旁剪開(kāi)皮膚，鈍性分離皮下結(jié)締組織和肌肉，找到頸動(dòng)脈鈍性分離，使用血管夾夾住近心端，在遠(yuǎn)心端作一斜面切口插入導(dǎo)管并用棉線扎緊，放開(kāi)血管夾放血用于測(cè)定全身血量和血漿量。切開(kāi)腹部中部縱向皮膚，在腹白線處分離皮下結(jié)締組織，肌肉與腹膜;暴露腹腔取出各個(gè)器官并稱重拍照;分離胸骨暴露胸腔，取出器官稱重拍照。切開(kāi)頭顱皮膚，分離皮下結(jié)締組織與肌肉;鋸開(kāi)顱骨暴露腦組織并取出稱重拍照。取完各臟器后，分別分離出后腿側(cè)的坐骨神經(jīng);分離出脊椎，記錄各段數(shù)量;觀察恒齒，并記錄數(shù)量。大體解剖見(jiàn)圖1。

2.2 臟器重量、臟器系數(shù)、脊椎數(shù)量及恒齒齒式

對(duì)4頭融水小型豬測(cè)定了臟器重量及臟器系數(shù)，記錄了脊椎數(shù)量等數(shù)據(jù)。臟器重量及臟器系數(shù)見(jiàn)表1，數(shù)據(jù)以平均數(shù)(ˉx)和標(biāo)準(zhǔn)差(SD)表示，未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。從表1可知，雄性體重小于雌性，除了腎上腺平均重量相同外，其各主要臟器平均重量都是雄性小于雌性。臟器系數(shù)除了胸腺的臟器系數(shù)是雄性大于雌性外，其他主要臟器系數(shù)均是雄性小于雌性。脊椎個(gè)數(shù)等其他基礎(chǔ)數(shù)據(jù)(表2)。

表1 融水小型豬體重、臟器重量和臟器系數(shù)的測(cè)定結(jié)果Tab．1 The body weight，organ weight and organ coefficient in Rongshui miniature pigs

表2 融水小型豬脊椎個(gè)數(shù)、腸長(zhǎng)度等基礎(chǔ)數(shù)據(jù)Tab．2 The basic data such as number of vertebration and length of intestine in Rongshui miniature pigs

2.3 主要臟器觀察與組織學(xué)檢查

對(duì)融水小型豬臟器組織進(jìn)行了臟器觀察，拍照，各臟器組織外觀未見(jiàn)明顯病理異常，臟器組織(圖2)。并對(duì)各組織器官進(jìn)行了病理切片，各組織檢查結(jié)果如下:

心臟:心肌纖維束排列整齊，未見(jiàn)萎縮、肥大、空泡變性、壞死，未見(jiàn)心肌纖維化，間質(zhì)未見(jiàn)水腫、充血、出血及炎細(xì)胞浸潤(rùn)(圖3-A)。

肝臟:肝小葉結(jié)構(gòu)清晰，肝細(xì)胞索狀排列，肝細(xì)胞未見(jiàn)變性、壞死，竇內(nèi)皮細(xì)胞及枯否氏細(xì)胞未見(jiàn)增生，未見(jiàn)膽管增生、膽汁瘀滯、纖維化及炎細(xì)胞浸潤(rùn)(圖3-B)。

脾臟:紅、白髓結(jié)構(gòu)清晰，動(dòng)脈周圍淋巴鞘清晰可見(jiàn)，中央動(dòng)脈未見(jiàn)病變，脾小體分布、形態(tài)正常，部分生發(fā)中心清晰，脾竇未見(jiàn)出血(圖4-A)。

肺臟:細(xì)、小支氣管周淋巴細(xì)胞浸潤(rùn);肺泡管及肺泡結(jié)構(gòu)清晰，肺泡未見(jiàn)擴(kuò)張、萎陷，肺泡壁毛細(xì)血管未見(jiàn)擴(kuò)張、充血，肺泡間隔未見(jiàn)增厚，肺泡腔清晰，未見(jiàn)肺水腫和肺出血，肺泡內(nèi)未見(jiàn)巨噬細(xì)胞聚集(圖4-B)。

腎臟:皮、髓結(jié)構(gòu)清晰，腎小球未見(jiàn)明顯增大、萎縮、空泡化、玻璃樣變、硬化，腎小管未見(jiàn)萎縮、肥大、增生、再生、空泡化、嗜堿性變、色素沉著、凝固性壞死，腎小管管腔未見(jiàn)擴(kuò)張，未見(jiàn)透明管型、礦物質(zhì)沉積，間質(zhì)未見(jiàn)炎細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維組織增生，腎乳頭未見(jiàn)壞死，腎盂未見(jiàn)擴(kuò)張積水及炎細(xì)胞浸潤(rùn)(圖5-A)。

腎上腺:皮、髓質(zhì)結(jié)構(gòu)清晰，皮質(zhì)球狀帶、束狀帶、網(wǎng)狀帶細(xì)胞排列及形態(tài)正常，髓質(zhì)細(xì)胞形態(tài)及分布正常，各區(qū)細(xì)胞未見(jiàn)增生、萎縮，未見(jiàn)出血、壞死及炎癥反應(yīng)(圖5-B)。

大腦:大腦皮質(zhì)各層神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)正常，未見(jiàn)萎縮、變性、壞死、增生等改變，間質(zhì)未見(jiàn)水腫、充血、出血，未見(jiàn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及血管浸潤(rùn)套形成。白質(zhì)未見(jiàn)脫髓鞘，室管膜及脈絡(luò)膜未見(jiàn)異常，未見(jiàn)腦室積水(圖6-A)。

小腦:皮質(zhì)中浦肯野細(xì)胞及各種神經(jīng)元細(xì)胞形態(tài)正常，各層組織結(jié)構(gòu)清晰，腦膜未見(jiàn)充血，蛛網(wǎng)膜下腔未見(jiàn)水腫及滲出物，小腦組織神經(jīng)元未見(jiàn)腫脹，胞漿未見(jiàn)空泡形成，未見(jiàn)核偏位;未見(jiàn)神經(jīng)細(xì)胞壞死、膠質(zhì)細(xì)胞增生，未見(jiàn)軟化灶形成;腦組織間質(zhì)未見(jiàn)水腫、血管擴(kuò)張充血、瘀血及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，白質(zhì)未見(jiàn)脫髓鞘(圖6-B)。

腦干:腦干各神經(jīng)核團(tuán)形態(tài)清晰、正常，神經(jīng)元細(xì)胞較大、神經(jīng)突起明顯，神經(jīng)核大、核仁清晰。神經(jīng)纖維束分布正常。腦干內(nèi)未見(jiàn)出血、壞死灶(圖6-C)。

脊髓:白質(zhì)和灰質(zhì)結(jié)構(gòu)完整，灰質(zhì)呈H型，脊髓灰質(zhì)前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞形態(tài)排列正常，未見(jiàn)變性、壞死表現(xiàn)，脊髓側(cè)角和后角神經(jīng)元及中央管結(jié)構(gòu)亦正常，未見(jiàn)神經(jīng)細(xì)胞壞死及嗜神經(jīng)細(xì)胞現(xiàn)象;未見(jiàn)血管擴(kuò)張充血、出血;白質(zhì)有髓神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)清晰、未見(jiàn)脫髓鞘(圖7-A)。

胃:粘膜上皮完整，腺體排列整齊，未見(jiàn)糜爛、出血、壞死或潰瘍形成。胃壁細(xì)胞及主細(xì)胞形態(tài)正常，未見(jiàn)萎縮、變性或壞死，未見(jiàn)化生或異型增生。肌層未見(jiàn)肥厚、萎縮或出血、壞死。漿膜未見(jiàn)充血、水腫及炎癥細(xì)胞滲出(圖8A)。

十二指腸:粘膜上皮組織部分自溶，考慮未及時(shí)固定(圖8-B)。

空腸:粘膜上皮組織部分自溶，考慮未及時(shí)固定(圖9-A。)

回腸:絨毛間質(zhì)充血、少量炎細(xì)胞浸潤(rùn)(圖9-C)。

結(jié)腸:粘膜層見(jiàn)粘膜相關(guān)淋巴組織(圖9-B)。

睪丸:生精小管結(jié)構(gòu)清晰，各級(jí)生精細(xì)胞形態(tài)正常，精子細(xì)胞清晰可見(jiàn)，支持細(xì)胞未見(jiàn)異常，未見(jiàn)曲細(xì)精管萎縮、多核巨細(xì)胞生成改變;間質(zhì)細(xì)胞未見(jiàn)增生;間質(zhì)未見(jiàn)水腫、充血、出血及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)(圖10-A)。

附睪:附睪管上皮細(xì)胞未見(jiàn)空泡化，管腔內(nèi)可見(jiàn)大量精子，未見(jiàn)精子肉芽腫，間質(zhì)未見(jiàn)水腫、充血、出血及炎細(xì)胞浸潤(rùn)(圖10-B)。

前列腺:腺體松散分布，腺腔內(nèi)可見(jiàn)分泌物，間質(zhì)疏松、量少，未見(jiàn)腺上皮增生、間質(zhì)纖維組織增生、間質(zhì)充血、水腫、炎細(xì)胞浸潤(rùn)等病理改變(圖10-C)。

子宮:子宮壁各層結(jié)構(gòu)清晰，子宮內(nèi)膜粘膜上皮呈單層柱狀排列，粘膜下固有膜結(jié)締組織內(nèi)有子宮腺，子宮肌層和子宮外膜未見(jiàn)明顯病理異常(圖11-B)。

卵巢:各級(jí)卵泡、黃體，數(shù)量正常，未見(jiàn)濾泡囊腫、血腫及腫物形成(圖11-A)。

胸腺:胸腺皮、髓質(zhì)形態(tài)正常，分界清晰，皮質(zhì)未見(jiàn)萎縮，皮質(zhì)淋巴細(xì)胞形態(tài)及分布正常，髓質(zhì)細(xì)胞形態(tài)及分布未見(jiàn)異常(圖12-B)。

胰腺:胰腺組織結(jié)構(gòu)未見(jiàn)異常，可見(jiàn)外分泌部和胰島，胰島細(xì)胞排列正常，外分泌部腺泡上皮細(xì)胞未見(jiàn)細(xì)胞萎縮、變性、壞死，未見(jiàn)炎細(xì)胞浸潤(rùn)(圖14-B)。

淋巴結(jié):皮質(zhì)區(qū)淋巴小結(jié)形態(tài)正常，帽區(qū)、明區(qū)和暗區(qū)清晰可見(jiàn)，副皮質(zhì)區(qū)淋巴細(xì)胞形態(tài)及分布正常，髓竇及被膜下淋巴竇形態(tài)未見(jiàn)異常(圖13-B)。

甲狀腺:甲狀腺組織結(jié)構(gòu)未見(jiàn)異常，甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)正常，濾泡上皮細(xì)胞未見(jiàn)變性、壞死，濾泡旁細(xì)胞未見(jiàn)增生，未見(jiàn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)(圖12-A)。

膀胱:粘膜(變移上皮)由三層至數(shù)層移行上皮細(xì)胞組成，結(jié)構(gòu)完整，上皮細(xì)胞未見(jiàn)變性、壞死、脫落，固有膜內(nèi)膠原纖維、彈力纖維未見(jiàn)變性、增生等改變，肌層內(nèi)平滑肌纖維形態(tài)排列正常，各層組織中未見(jiàn)炎細(xì)胞浸潤(rùn)(圖13-B)。

膽囊:粘膜固有層見(jiàn)炎細(xì)胞浸潤(rùn)(圖14-A)。

皮膚:表皮結(jié)構(gòu)完整，真皮層的膠原纖維、皮膚附件結(jié)構(gòu)清晰，未見(jiàn)壞死、水腫、充血、出血及炎細(xì)胞浸潤(rùn)(圖15-A)。

肌肉:肌漿紅染，橫紋清晰，細(xì)胞核位于肌纖維周邊部。未見(jiàn)肌纖維凝固性壞死，間質(zhì)水腫、充血、出血及炎細(xì)胞浸潤(rùn)(圖15-B)。

坐骨神經(jīng):神經(jīng)纖維平行排列，未見(jiàn)神經(jīng)纖維變性及脫髓鞘(圖7-B)。

3 討論

本研究對(duì)融水小型豬的29個(gè)器官進(jìn)行外觀和組織切片觀察及拍照，保存了大體解剖和組織學(xué)的資料，充實(shí)了融水小型豬的生物學(xué)數(shù)據(jù)。各臟器組織外觀未見(jiàn)明顯病理異常，僅肺顏色有點(diǎn)暗紅;組織學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)，肺臟細(xì)小支氣管周淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，其他器官均為正常，未發(fā)現(xiàn)病理性變化。

將融水小型豬的組織切片結(jié)果與《西藏小型豬組織胚胎學(xué)研究》［3］和《貴州小型豬組織學(xué)圖譜》［4］進(jìn)行比對(duì)，骨骼肌橫斷面組織切片的比較中，融水小型豬的骨骼肌肌束之間結(jié)締組織和肌間脂肪比西藏小型豬與貴州小型豬少，骨骼肌更致密，這與大體解剖觀察到的一致。

豬淋巴結(jié)的組織結(jié)構(gòu)并不完全與人類的相同，皮質(zhì)和髓質(zhì)可以分別出現(xiàn)于外周區(qū)域和中央?yún)^(qū)域，西藏小型豬淋巴結(jié)皮質(zhì)和髓質(zhì)交替存在［3］。但貴州小型豬的髓質(zhì)成分分布在外周，皮質(zhì)則位于淋巴結(jié)的中央部分［4］。從融水小型豬淋巴結(jié)組織切片來(lái)看，其皮質(zhì)區(qū)同樣可以出現(xiàn)在外周區(qū)域，而髓質(zhì)分布于中央?yún)^(qū)域，說(shuō)明融水小型豬與西藏小型豬在淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)上與人更加接近。

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的自發(fā)性病變存在于普通級(jí)、SPF級(jí)動(dòng)物，如大鼠、比格犬、食蟹猴、樹(shù)鼩等都有相關(guān)報(bào)導(dǎo)［5－10］。引起自發(fā)性病變的因素很多，如遺傳、營(yíng)養(yǎng)、用藥、中毒及環(huán)境因素等，也包括原因未明的傳染因子［8］。有的還與年齡增長(zhǎng)相關(guān)［11－12］。徐永華等［13］的研究認(rèn)為，人類和其他動(dòng)物在支氣管、小支氣管周圍有不同程度炎細(xì)胞浸潤(rùn)，而且肺內(nèi)塵細(xì)胞較多，是與生存環(huán)境空氣受污染有關(guān)。西藏小型豬由于長(zhǎng)期生存在很少受污染的高原寒冷環(huán)境，呼吸系統(tǒng)是清潔的。同樣地，由于融水小型豬在普通級(jí)環(huán)境下飼養(yǎng)，而呼吸系統(tǒng)各器官屬于管腔器官，容易與空氣中物理性、化學(xué)性物質(zhì)如粉塵、氨氣等接觸，刺激引起小支氣管、細(xì)支氣管的病理變化。另外，小支氣管、細(xì)支氣管黏膜細(xì)胞浸潤(rùn)，存在病原體影響的可能性。在融水小型豬的肺臟組織切片中，只發(fā)現(xiàn)小支氣管、細(xì)支氣管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，肺內(nèi)未發(fā)現(xiàn)塵細(xì)胞，其他結(jié)構(gòu)未發(fā)現(xiàn)病理性變化，這也說(shuō)明了飼養(yǎng)環(huán)境中的刺激因素比較小，或者病原體對(duì)肺臟的影響較小。

本研究使用的融水小型豬總體健康狀況良好，其組織器官外觀正常，組織切片檢查基本正常，可以作為融水小型豬病理性檢查的正常組織切片參考依據(jù)。同時(shí)，從本次研究的結(jié)果也可以從側(cè)面反映出，在融水小型豬飼養(yǎng)管理過(guò)程中，較好的控制了環(huán)境、飼料和微生物等環(huán)節(jié)。融水小型豬在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)相關(guān)方面是一種具有潛力的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。由于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的自發(fā)性病變會(huì)影響動(dòng)物質(zhì)量和干擾動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，提示在融水小型豬的整個(gè)飼養(yǎng)管理過(guò)程中，必須嚴(yán)格執(zhí)行各方面質(zhì)量控制體系，盡量減少外部誘因?qū)θ谒⌒拓i自發(fā)性病變的影響。

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