慢性心力衰竭患者血清胱抑素C水平變化及臨床意義

吳曉東，齊新，侯文廣，劉玥

慢性心力衰竭患者血清胱抑素C水平變化及臨床意義

吳曉東1,2，齊新2△，侯文廣2，劉玥2

目的探討血清胱抑素C（Cys C）在慢性心力衰竭（CHF）患者中的表達水平及其與心功能、心室重構的關系。方法入選CHF患者75例為CHF組，按照NYHA分級分為NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ級組；按照血清Cys C水平分組：Cys C＞0.95 mg/L為Cys C水平升高組，Cys C≤0.95 mg/L者為Cys C正常組；按照左室射血分數（LVEF）分組：LVEF≥0.50為LVEF保留組，LVEF＜0.50為非LVEF保留組；入選35例老年健康體檢者為對照組。分別測定Cys C、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、血肌酐（Scr）、尿素（UREA）、心臟彩超等指標，并進行相關性分析。結果CHF組患者血清Cys C水平明顯高于對照組，且隨著NYHA心功能分級增高，其水平也隨之升高；與Cys C正常組比，Cys C水平升高組NT-proBNP較高，而LVEF較低（均P＜0.05）；與非LVEF保留組比，LVEF保留組NT-proBNP、左室舒張末容積（LVEDD）、左室質量指數（LVMI）、Cys C較低（均P＜0.05）；Cys C與年齡、NT-proBNP、LVEF、LVEDD、Scr、UREA相關（r分別為0.411、0.658、-0.465、0.310、0.552、0.486，P＜0.01）。結論血清Cys C可用于評估早期心衰患者的心功能狀況，與心室重構相關。

心力衰竭；心室重構；胱抑素C；心腎綜合征；N末端B型利鈉肽原

慢性心力衰竭（chronic heart failure,CHF）是各種心血管疾病的嚴重和終末階段，盡管醫療水平不斷提高，CHF的發病率與病死率仍逐年升高［1］。早期識別并干預心衰患者，對改善預后，降低死亡率有積極意義。N末端B型利鈉肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）已被證實對心衰有診斷價值，但易受年齡、腎功能等影響。胱抑素C（Cystain C,Cys C）是一種分子質量極低的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，為評估腎小球濾過率、監測腎功能的理想標志物［2］。近年來研究表明，Cys C與CHF的發生發展有關，是反映CHF患者心功能狀況的重要指標［3］。本研究旨在觀察CHF患者血清Cys C水平變化，探討其在評估心衰心功能狀態中的臨床意義及與心室重構的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料入選2014年3月—12月天津市人民醫院心內科收治的心力衰竭患者75例為CHF組，心力衰竭的診斷標準符合2014中國心力衰竭診斷和治療指南，其中男35例，女40例，平均年齡（67.49±9.98）歲。按照NYHA心功能分級分組：其中NYHAⅡ級29例、Ⅲ級24例、Ⅳ級22例。另入選我院同期老年健康體檢者35例為對照組，其中男18例，女17例，平均年齡（64.49±3.87）歲，均否認心臟器質性疾病、腎臟疾病及其他急慢性病史。排除標準：急性心肌梗死、未控制的嚴重心律失常、心源性休克、心肌炎、心包疾病、先心病、惡性腫瘤、肝腎疾病、糖尿病腎病、血液系統疾病及風濕免疫疾病。

1.2 方法收集入選研究對象的年齡、性別、身高、體質量、血壓、血常規、血生化及病史等一般資料。于入院次日采集空腹12 h后的肘正中靜脈血5 mL，置于EDTA抗凝管中，以3 000 r/min，離心10 min后分離血清和血漿，-80℃保存，集中檢測Cys C、NT-proBNP、血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿素（UREA）等指標。Cys C測定采用散射比濁法，Cys C試劑盒購自Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH公司，采用Siemens BNⅡ全自動蛋白分析儀測定，根據Cys C估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR），eG?FR=80.35/Cys C-4.32（HoeK公式）計算得出；根據本實驗室（本實驗室通過ISO15189認證）正常人群Cys C的參考范圍，診斷慢性腎功能不全的臨界點為Cys C＞0.95 mg/L，按此分組，＞0.95 mg/L為血清Cys C水平升高組，≤0.95 mg/L者為血清Cys C正常組。血漿NT-proBNP測定采用電化學發光法，在ROCHE Elecsys 2010型自動電化學發光免疫分析儀上完成。Scr、UREA等其他生化指標由雅培ARCHITECT c16000全自動生化分析儀檢測。心臟彩超檢查由我院超聲室經驗豐富的專業人員采用Philips Sonos 5500型彩色多普勒超聲診斷儀測定左室射血分數（LVEF）、左室舒張末容積（LVEDD）、室間隔厚度（LVST）、左室后壁厚度（LVPWT）等指標，左室質量指數（left ventricular mass index,LVMI）由De?vereux公式計算得出，LVMI=1.04［（LVST+LVPWT+ LVEDD）3–LVEDD3］-14/體表面積；根據2013AHA心衰管理指南將LVEF分組：≥0.50為LVEF保留組，＜0.50為非LVEF保留組。

1.3 統計學方法采用SPSS 19.0統計軟件進行分析。連續型的計量資料的分布情況采用K-S檢驗，計數資料采用χ2擬合優度檢驗，方差齊性檢驗采用Levene檢驗。正態分布的計量資料用表示，2組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，多組間比較采用方差分析，組間多重比較采用SNK-q檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗，并一一進行兩兩比較并校正。計數資料以例表示，組間比較行χ2檢驗。變量間的相關性分析：符合正態分布的連續變量采用Pearson積矩相關性分析，不符合正態分布的變量采用Spearman秩相關分析。P＜0.05（雙側）為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 對照組與CHF患者不同心功能組間心腎功能相關指標比較4組間年齡、性別、體質指數（BMI）比較差異無統計學意義；LVEF比較，NYHAⅢ級組低于對照組及NYHAⅡ級組，NYHAⅣ級組低于其余各組（均P＜0.05）；NYHAⅡ級組與對照組間差異無統計學意義；LVEDD、NT-proBNP比較，心衰各組均高于對照組，NYHAⅢ級組高于NYHAⅡ級組，NYHAⅣ級組高于NYHAⅡ、Ⅲ級組（均P＜0.05）；Cys C比較，心衰各組均高于對照組，NYHAⅢ、Ⅳ級組高于Ⅱ級組（均P＜0.05），NYHAⅢ、Ⅳ級組間差異無統計學意義；UREA比較，NYHAⅢ、Ⅳ級組高于對照組（P＜0.05），對照組與NYHAⅡ級組間、NYHAⅡ級組與NYHAⅢ級組間差異無統計學意義；Scr比較，NYHAⅣ級組高于對照組和NYHAⅡ級組（P＜

0.05），對照組、NYHAⅡ、Ⅲ級3組間差異無統計學意義。見表1。

2.2 不同血清Cys C水平CHF患者間心腎功能相關指標比較與Cys C正常組比，Cys C升高組年齡、NT-proBNP水平高，而eGFR、LVEF水平較低（均P＜0.05），2組間性別、BMI差異無統計學意義，見表2。

2.3 不同LVEF水平CHF患者間心腎功能相關指標比較與非LVEF保留組比，LVEF保留組NT-proBNP、LVEDD、LVMI、Cys C水平較低（均P＜0.05）；2組間年齡、BMI差異無統計學意義，見表3。

2.4 全部研究對象Cys C與心腎功能相關指標相關性分析Cys C與年齡、NT-proBNP、LVEDD、Scr、UREA呈正相關（相關系數分別為0.411、0.658、0.310、0.552、0.486，均P＜0.01）；Cys C與LVEF呈負相關（相關系數為-0.465，P＜0.01）。采用偏相關分析校正年齡、Scr、UREA對Cys C的影響后，Cys C與LVEF、LVEDD、NT-proBNP仍相關（其偏相關系數分別為-0.410、0.195、0.225，均P＜0.05）。

Tab.1Comparison of heart and kidney related indicators between control group and HF group表1 對照組與心衰患者不同心功能組間心腎功能相關指標比較

Tab.2Comparison of heart and kidney related indicators in different Serum Cys C level groups of HF表2 CHF患者不同血清Cys C水平組間心腎功能相關指標比較

Tab.3Comparison of heart and kidney related indicators in different LVEF level groups of HF表3 CHF患者不同LVEF水平分組間心腎功能相關指標比較

3 討論

Cys C由所有的有核細胞以恒定速率產生，不受腎內、腎外因素影響，并由腎小球自由濾過，它不由腎小管分泌，也不由腎小管上皮細胞重吸收，腎臟是清除循環中Cys C的唯一器官，且其對腎小球濾過率的輕微變化較Scr更敏感,是目前評估腎功能的理想指標［4-5］。生理條件下，Cys C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族中的重要成員之一，其最主要功能是抑制內源性半胱氨酸蛋白酶的活性，參與細胞內外蛋白水解的調控，保護細胞免受蛋白酶水解。病理條件下，半胱氨酸蛋白酶與半胱氨酸蛋白酶抑制劑之間表達失衡［6］，半胱氨酸酶抑制劑的持續升高抑制了半胱氨酸蛋白酶的活性，使膠原蛋白的分解破壞減少而產生相對增多，新產生的間質和血管周圍堆積的膠原導致心肌細胞外基質的增多和纖維化的形成，最終導致心室重構。Aumann等［7］研究發現Cys C與心室重構關系密切，Cys C參與心肌間質纖維化的過程，促進心室重構的發生發展，導致心衰的惡化。

本研究表明，心衰各組血清Cys C水平均高于

對照組，且隨著心功能分級的升高而升高，與NT-proBNP、LVEDD有良好的協同性，提示血清Cys C可以用來評估心衰患者的心功能狀態；在早期心功能不全時，NT-proBNP、Cys C水平即高于對照組，早于LVEF、Scr、UREA等其他指標，提示在發生早期心功能不全時，血清NT-proBNP、Cys C比LVEF、Scr、UREA等指標變化更靈敏。心衰患者中血清Cys C水平升高組，即合并腎功能不全的Ⅱ型心腎綜合征（CRS）患者心功能較Cys C水平正常組更高，心衰程度更嚴重，這對于早期診斷心腎綜合征并干預其進一步發展有重要意義，本研究與Zamora等［8］的研究結果一致。心衰患者不同LVEF水平組比較發現，LVEF保留組LVEDD、LVMI較低，提示LVEF保留的心衰患者心室重構程度較輕，臨床預后可能優于LVEF減低者；同時LVEF保留組血清Cys C水平更低，提示Cys C可以輔助判斷心衰的類型，這對于進一步評估心室重構程度及預后有重要臨床意義。相關性分析亦顯示，Cys C與NT-proBNP、LVEF、LVEDD等心功能指標相關，表明Cys C可以聯合心功能指標評估心功能狀態及反映心室重構程度，當控制年齡、Scr、UREA后，Cys C仍與NT-proBNP、LVEF、LVEDD相關，提示Cys C與心功能不全有關。

Cys C與心功能的關系與心腎綜合征機制密切相關，當心力衰竭時，機體通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）過度激活、交感神經系統激活、炎癥、低血容量、腹壓或中心靜脈壓增高、一氧化氮/氧自由基失衡、內皮素、精氨酸加壓素受體的刺激等因素致慢性腎功能不全［9］。隨著腎功能的惡化，血清Cys C水平隨之升高，反過來加速了動脈粥樣硬化進程，使心肌微血管鈣化，左心肥大和重塑，二者相互促進，使患者預后進一步惡化，即CRS［10］。一項對238例心衰患者的研究發現，CRS患者較單純心衰患者心功能更差，同時Cys C可以作為CRS的標志物，有助于CRS早期診斷［11］。另外Scrutinio等［12］對462例心力衰竭患者長達2年的隨訪研究發現，伴腎功能不全者全因死亡率明顯高于無腎功能不全者，腎功能不全是心力衰竭患者發生不良心血管事件的獨立預測因子，可用于心衰的危險分層。因此，Cys C作為CRS的生物標志物，可以用于早期識別心腎綜合征患者，進而指導對心衰的早期干預；另一方面，可以作為評估腎功能不全的標志物，通過評估腎功能而用于心衰的危險分層。

綜上所述，Cys C與心室重構相關，參與了心衰的發生發展，臨床上測定Cys C可用于評估早期心衰患者的心功能狀況，進而盡早干預心衰，預防CRS，改善心衰預后。但本研究樣本量較少且存在隨機誤差，需要更大樣本的研究支持。

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（2015-03-21收稿 2015-05-05修回）

（本文編輯 李國琪）

Clinic significance of serum Cystain C level in patients with chronic heart failure

WU Xiaodong1,2，QI Xin2△，HOU Wenguang2，LIU Yue2
1 Graduate School of Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China；2 Department of Cardiology，Tianjin Union Medical Center△

ObjectiveTo explore serum Cystain C（Cys C）level in chronic heart failure（CHF）patients and its relation?ship with cardiac function and ventricular remodeling.MethodsPatients with heart failure（n=75）and healthy adult（n=35）were enrolled in this study.According to the NYHA classification，CHF patients is divided into NYHAⅡ,NYHAⅢand NYHAⅣ；CHF patients can also be divided into 2 groups base on their level of serum Cys C:Cys C＞0.95 mg/L is defined as elevated serum Cys C group,serum Cys C≤0.95 mg/L is defined as normal serum Cys C group；According to left ventricu?lar ejection fraction（LVEF）,CHF patients can also be divided into 2 groups:LVEF≥0.50 is defined as ejection fraction re?served group,LVEF＜0.50 is defined as the ejection fraction reduced group.Cys C,N terminal B-type natriuretic peptide（NT-proBNP）,serum creatinine（Scr）,UREA and Echocardiography were analyzed in all groups and their correlation was studied.ResultsSerum Cys C level in CHF patients was obviously higher than that in healthy controls,and it increased

heart failure；ventricular remodeling；cystatin C；cardiorenal syndrome；NT-proBNP

R541.6

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.10.021

國家自然科學基金青年科學基金項目（81200158）

1天津醫科大學研究生院（郵編300070）；2天津市人民醫院心內科

吳曉東（1990），男，碩士在讀，主要從事心力衰竭標志物方向研究

△通訊作者E-mail:qixinx2011@126.com

with NYHA heart function classification；compared with normal Cys C group，Cys C elevated group presented higher NT-proBNP level but lower eGFR and LVEF（P＜0.05）；compared with ejection fraction reduced group,ejection fraction reserved group demonstrated lower NT-proBNP,LVEDD,LVMI and Cys C levels（all P＜0.05）；Correlation analysis revealed that Cys C is correlated with age,NT-proBNP,LVEF,LVEDD,Scr and UREA（r=0.411,0.658,0.465,0.310,0.552,0.486,P＜0.01）.ConclusionSerum Cys C can be used to evaluate cardiac function of heart failure,and is associated with ventricular remodeling.