腹腔鏡膽囊切除術是否會增加結直腸腫瘤患病風險?——系統性回顧及Meta 分析*

朱奎宇，張 燁，孟慶洋，周 雄，王 彤

(南京醫科大學附屬無錫市人民醫院，江蘇 無錫，214023)

隨著腹腔鏡技術的成熟，相對傳統膽囊切除術而言，腹腔鏡膽囊切除術(laparoscopic cholecystectomy，LC)圍手術期風險大大降低，從而使得LC 越來越有常規開展的趨勢。但據國內外文獻報道，傳統膽囊切除術后患者由于術后膽汁代謝途徑的改變導致結直腸腫瘤患病風險升高。早在1989 年Moorehead 等就曾深入剖析了膽囊切除術與大腸癌的關系，指出膽囊切除術后患者大腸癌患病風險高于正常人群［1］。一方面，對于膽囊切除術后的患者，膽汁直接分泌進入腸道，并且失去正常的節律性，加上腸道細菌的分解及腸肝循環的增加會導致體內次級膽酸(尤其去氧膽酸)水平明顯升高［2］。另一方面，在結直腸腫瘤患者及結直腸腫瘤高發人群的糞便中次級膽酸水平也明顯升高［3］。并且已有動物實驗表明，膽囊切除術后或人為提升次級膽酸水平的大鼠，其結直腸腫瘤患病風險大大提高［4］。然而也有學者認為，由于接受膽囊切除術的患者既往多有長期膽囊炎病史，膽囊炎患者的結直腸腫瘤患病風險也顯著高于健康人群，因而相較長期慢性炎癥的刺激，膽囊切除術可有效減少膽囊炎患者結直腸腫瘤等各種并發癥的發生［5］。與傳統膽囊切除術相比，LC 除具有圍手術期手術風險低的優勢，術后結直腸腫瘤發病率方面是否也具有優勢?因而探索LC、膽囊炎與結直腸腫瘤的關系具有重要的臨床意義。目前有關LC 及膽囊炎與結直腸腫瘤關系的研究多局限于小樣本、單中心實驗。為克服這些局限，本文利用Meta 分析的方法，對全球多中心發表的相關文獻進行系統性回顧分析，其結論勢必為臨床工作提供重大的參考價值。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索系統檢索MEDLINE、EMBASE、Cochrane、CNKI 中的相關文獻，時間均為建庫至2015 年5 月。檢索策略為:(“laparoscopic cholecystectomy”［MeSH Terms］OR“cholecystitis”［All Fields］)AND(“colorectal neoplasms”［MeSH Terms］OR(“colorectal”［All Fields］AND“neoplasms”［All Fields］)OR“colorectal neoplasms”［All Fields］OR(“colorectal”［All Fields］AND“cancer”［All Fields］)OR“colorectal cancer”［All Fields］)，共檢索到591 篇相關文獻。

1.2 文獻納入標準(1)變量控制研究、隊列研究或隨機對照(RCT)研究文獻，涉及LC 及膽囊炎與結直腸腫瘤關系的文獻;(2)至少涵蓋本文研究項目中的一項;(3)文獻語言為英文。

1.3 文獻排除標準(1)文獻類型:摘要、信件、專家意見、缺乏原始數據的綜述、病例報道及缺乏對照分組的研究;(2)研究目的不是探索LC 與結直腸腫瘤關系的文獻;(3)重復發表的文獻;(4)未提供足夠分析數據的文獻。

按上述文獻納入與排除標準，由2 名評價員進行人工檢索篩選并交叉核對，共17 篇文獻納入本研究。

1.4 質量評價根據CONSORT(Consolidated Standards of Reporting Trials)［6］、“Minors 標準［7］”對入選文獻進行質量評價，評價過程由2 位評價員獨立完成，不一致的通過討論解決，仍有爭議請專家評議。

1.5 資料提取入選資料由2 名作者獨立提取，參照QUOROM［8］(Quality of reports of Meta-analyses)標準。提取內容包括:(1)文獻特征:研究者、發表年份、病例分組方法;(2)一般資料:研究病例數、Exposed(LC 或膽囊炎患者)與Control(正常人群組)各組患者病例數，以及各組Events(結直腸腫瘤患者)數等。

1.6 統計學處理對符合納入標準的研究使用RevMan 軟件(5.3 版本;Cochrane 協作網;Denmark)進行統計分析。通過計算合并優勢比(OR)及其95%可信區間(95%CI)進行分析。異質性檢驗通過計算統計量I2、χ2實現，P ＞0.05 被認為同質性較好，如同質性較好則采用固定效應模型分析，反之則采用隨機效應模型分析。通過繪制漏斗圖分析發表偏倚。通過敏感性分析考察Meta 分析結果的穩定性。

2 結 果

2.1 納入文獻的篩選原始的檢索策略共檢索到591 篇相關文獻。通過查看文獻的標題與摘要，按前述文獻納入與排除標準，19 篇文獻全文通過篩選，其中2 篇文獻由于研究設計不適合或未設置對照組而被除外，最終共17 篇文獻納入本研究。圖1為展示檢索策略的流程圖。

圖1 文獻搜索策略流程圖

2.2 納入文獻情況17 篇納入文獻的一般情況見表1，偏倚分析情況見圖2、圖3。6 篇文獻是病例對照研究，11 篇是隊列研究。本研究共納入342 754例患者，其中22 224 例為LC 術后患者，30 729例為膽囊炎患者，289 801 例為對照。其中每個研究的樣本數量為144 ～141 362 例。按照英國牛津大學循證醫學中心制定的證據分級標準(http://www.cebm.net/index.aspx?o=5653)，本研究包含的文獻中，14 篇可認為是3 級證據，2 篇可認為是4 級證據，1 篇可認為是5 級證據。17 篇文獻均是變量匹配研究，匹配的項目包括年齡、性別、BMI、家族史、NSAIDS 藥物使用情況等。

2.3 LC 術后患者與對照組結直腸腫瘤患病風險的Meta 分析涉及LC 術后與對照組結直腸腫瘤患病風險比較的文獻有16 篇［9-20，22-25］，采用隨機效應模型分析(P ＜0.00001)。見圖4。

2.4 膽囊炎患者與對照組結直腸腫瘤患病風險的Meta 分析涉及膽囊炎患者與對照組結直腸腫瘤患病風險比較的文獻有7 篇［10，17-18，21-22，24-25］，采用隨機效應模型分析(P ＜0.00001)。見圖5。

2.5 LC 術后患者及膽囊炎患者結直腸腫瘤患病風險的Meta 分析同時涵蓋LC 后患者及膽囊炎患者結直腸腫瘤患病風險比較的文獻有 6篇［10，17-18，22，24-25］，采 用 隨 機 效 應 模 型 分 析(P ＜0.00001)。見圖6。

2.6 敏感性及發表偏倚分析剔除樣本量較小的研究［10，14，16，22］后，Meta 分析的結論未改變。表明Meta 分析的結果是可靠的。通過繪制LC 與結直腸腫瘤患病風險的漏斗圖顯示基本對稱(圖7)，提示發表偏倚尚可。

表1 Meta 分析納入文獻一般情況

圖2 偏倚匯總:研究者對包含研究偏倚情況的主觀分析。

3 討 論

本研究揭示了LC、膽囊炎與結直腸腫瘤患病風險之間的關系，LC 術后患者結直腸腫瘤患病風險高于對照組(OR:1.36，95%CI:1.05-1.76，P=0.02);膽囊炎患者結直腸癌患病風險亦高于對照組(OR:1.78，95%CI:1.23-2.56，P=0.002)。但LC 術后患者結直腸腫瘤患病風險低于膽囊炎患者(OR:0.62，95%CI:0.39-0.99，P=0.04)。

圖3 偏倚分析:研究者對包含研究分項偏倚情況百分比的主觀分析。

圖4 LC 后患者與對照組結直腸腫瘤患病風險(OR:1.36，95%CI:1.05-1.76，P=0.02)

圖5 膽囊炎患者與對照組結直腸腫瘤患病風險(OR:1.78，95%CI:1.23-2.56，P=0.002)

圖6 LC 后患者及膽囊炎患者結直腸腫瘤患病風險(OR:0.62，95%CI:0.39-0.99，P=0.04)

圖7 LC 與結直腸腫瘤患病風險Meta 分析漏斗圖

以往發表的文獻普遍聚焦于次級膽酸水平的升高對于結直腸腫瘤的促進作用，并且已通過動物實驗證明［4］。但同時還存在其他的可能性，如LC 術后患者，由于失去膽囊對膽汁分泌的調控性，改變了機體膽汁代謝途徑及節律，從而促進結直腸腫瘤的發生［26］。再如有學者認為，膽囊炎患者體內次級膽酸水平明顯升高［26］，基于次級膽酸本身的致腫瘤作用，可認為既往的膽囊炎病史會直接促進結直腸腫瘤的發生。又如有些學者認為膽囊炎、結直腸腫瘤均源于某個獨立的因素，如環境因素、低纖、高脂飲食習慣等［27］。Omar 等曾系統闡述了LC 及膽囊炎與結直腸腫瘤患病風險之間的關系(圖8)。

圖8 結直腸腫瘤成因圖

對于膽囊炎及LC 術后患者而言，體內次級膽酸高水平成為致結直腸腫瘤的高危因素，但手術后的“無膽囊”狀態及膽石癥所致“功能性”膽囊切除亦會導致高水平膽汁酸，這也許就是單純的LC 仍會導致患者結直腸腫瘤高發的原因所在。而且這一現象重新引發了相關學者對LC 與結直腸腫瘤關系的思考。

Rodriguez 等［4］曾通過動物實驗證明，膽囊切除術后的大鼠經長期高脂、低纖飲食后，結直腸腫瘤發病率大大高于單純膽囊切除組。這表明高脂、低纖等飲食習慣也起到促腫瘤作用。張寶善曾系統闡述了膽囊切除術后的系列并發癥［28］:包括消化不良與反流性胃炎、膽管損傷、膽總管結石的發生率增高、結腸癌發病率的增高、膽囊切除術后綜合征等。并在新時代內鏡及腹腔鏡技術背景下對“保膽取石”這一議題提出了新的思考。王玉祥等回顧分析15例患者行微創保膽取石術的臨床資料發現，雙鏡聯合完全腹腔內保膽取石微創、生理優勢明顯，具有圍手術期并發癥少、康復快、術后結石復發少、膽囊功能良好等優勢。同時指出術前綜合評估、術中精細施術、術后積極預防等因素是保證手術成功的關鍵［29］。

總之，LC 對于膽囊炎患者的長期預后而言是保護因素。對于膽囊收縮功能正常的患者，如果能夠合理利用膽道鏡、腹腔鏡完整取盡結石，從而保留膽囊生理性的收縮功能，實現在取盡結石的同時恢復膽汁分泌的節律性，再配合內科飲食調整、藥物干預，或許能在膽石癥的治療上開拓新思路。

就本次Meta 分析結果的可信程度而言，LC 患者與對照組結直腸腫瘤患病風險Meta 分析的漏斗圖基本對稱，提示發表偏倚尚可。我們也選擇了固定效應模型進行分析，最終結論一致。

綜上所述，LC 術后患者及膽囊炎患者結直腸腫瘤風險均高于對照組，但LC 術后患者結直腸腫瘤風險低于膽囊炎患者，LC 對于膽囊炎患者的長期預后而言是保護因素。由于本次Meta 分析樣本數量有限、入選的文獻中作者總會偏向于發表陽性結果、具有明顯結論的文獻比較容易發表等，因此，我們應客觀看待此次Meta 分析結果，將來也需要更大樣本研究的加入以檢驗結論的穩定性。

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