鹽酸苯達(dá)莫司汀治療利妥昔單抗耐藥的B細(xì)胞惰性淋巴瘤多中心Ⅲ期臨床研究

宋騰張會(huì)來(lái)王華慶李靜敏克曉燕曹軍寧黃慧強(qiáng)張偉京朱軍范云馮繼鋒

·臨床研究與應(yīng)用·

鹽酸苯達(dá)莫司汀治療利妥昔單抗耐藥的B細(xì)胞惰性淋巴瘤多中心Ⅲ期臨床研究

宋騰①?gòu)垥?huì)來(lái)①王華慶②李靜敏①克曉燕③曹軍寧④黃慧強(qiáng)⑤張偉京⑥朱軍⑦范云⑧馮繼鋒⑨

目的：評(píng)價(jià)注射用鹽酸苯達(dá)莫司汀單藥治療利妥昔單抗治療失敗的B細(xì)胞惰性淋巴瘤的有效性和安全性。方法：2010年4月至2013年4月，全國(guó)8個(gè)研究中心入組100例利妥昔單抗治療失敗的B細(xì)胞惰性淋巴瘤患者，接受苯達(dá)莫司汀單藥治療（120 mg/m2，d1、2，每21天1個(gè)周期，最多8個(gè)周期）。主要終點(diǎn)指標(biāo)為總反應(yīng)率（ORR），次要終點(diǎn)指標(biāo)包括疾病控制率（DCR）、無(wú)進(jìn)展生存（PFS）、總生存（OS）及安全性評(píng)估。結(jié)果：全組100例患者，中位年齡為56（28～74）歲，共計(jì)化療447個(gè)周期，中位4（1～8）個(gè)周期。93例患者完成至少2個(gè)周期治療，可評(píng)價(jià)療效。15例（16.1%）獲得完全緩解（CR），52例（55.9%）獲得部分緩解（PR），22例（23.7%）穩(wěn)定（SD），4例（4.3%）進(jìn)展（PD），ORR為72%，DCR為95.7%。中位隨訪時(shí)間26.6（2～48.4）個(gè)月，59例（63.4%）出現(xiàn)疾病進(jìn)展，中位PFS為8.53個(gè)月（95%CI：6.518～10.542），1年P(guān)FS率（40.6±5.3）%。48例（48%）出現(xiàn)3/4級(jí)不良事件，3/4級(jí)白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少發(fā)生率分別為26%、24%和11%。結(jié)論：苯達(dá)莫司汀治療利妥昔單抗耐藥的B細(xì)胞惰性淋巴瘤客觀緩解率較高，骨髓抑制為最常見(jiàn)不良反應(yīng)，系二線治療惰性B細(xì)胞淋巴瘤的新選擇。

鹽酸苯達(dá)莫司汀 利妥昔單抗耐藥 非霍奇金淋巴瘤 療效 安全性

惰性非霍奇金淋巴瘤（indolent non-Hodgkin's lymphoma，iNHL）是一類生長(zhǎng)緩慢的淋巴系統(tǒng)腫瘤，主要包括慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）等［1］。其病程特點(diǎn)為周期性反復(fù)，部分可轉(zhuǎn)變?yōu)榍忠u性淋巴瘤［2-3］。近些年來(lái)，抗CD20單克隆抗體—利妥昔單抗（rituximab，美羅華）的使用，徹底改變了惰性B細(xì)胞淋巴瘤的治療模式，美羅華單藥或聯(lián)合化療不僅能提高患者近期緩解率，而且能顯著延長(zhǎng)遠(yuǎn)期生存［4-5］。但仍有部分患者對(duì)美羅華治療無(wú)反應(yīng)或有效后進(jìn)展，對(duì)于此類患者，目前臨床上尚缺乏有效的治療方案。

苯達(dá)莫司汀（bendamustine）是一種雙功能基烷化劑，主要通過(guò)烷化作用導(dǎo)致DNA單鏈及雙鏈交聯(lián)，干擾DNA的功能與合成，發(fā)揮抗腫瘤作用。2008年美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)苯達(dá)莫司汀用于慢性淋巴細(xì)胞白血病及惰性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的治療［6］。本臨床研究通過(guò)單組、多中心研究來(lái)評(píng)估苯達(dá)莫司汀單藥治療利妥昔單抗耐藥的B細(xì)胞惰性非霍奇金淋巴瘤（B-iNHL）的療效和安全性。

1 材料與方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)

組織學(xué)證實(shí)為B細(xì)胞惰性淋巴瘤，除外CLL/SLL患者；利妥昔單抗治療后疾病進(jìn)展或接受利妥昔單抗治療未緩解的患者；年齡18～75周歲；ECOG評(píng)分≤2分；預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上；至少有1個(gè)可測(cè)量病灶（最長(zhǎng)徑＞1.5 cm，短徑＞1.0 cm）；入組前2周內(nèi)骨髓造血功能正常，包括：血紅蛋白（Hb）≥8.0 g/dL，中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）≥1.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）≥80×109/L［與淋巴瘤侵襲有關(guān)的異常可接受范圍：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）≥3.5×109/L，PLT≥50×109/L］；肝腎功能基本正常；女性患者未妊娠、不哺乳，用藥期間及12個(gè)月內(nèi)有效避孕，男性用藥期間及12個(gè)月內(nèi)其配偶不懷孕；愿意參加本項(xiàng)臨床試驗(yàn)并簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

轉(zhuǎn)化為侵襲性淋巴瘤的患者；3b級(jí)濾泡性淋巴瘤；有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病病史；同時(shí)合并他腫瘤或有腫瘤既往史的患者，不包括非黑色素瘤的皮膚癌或?qū)m頸原位癌；治療前4周內(nèi)使用其他抗腫瘤治療的患者；治療前4周內(nèi)有規(guī)律服用皮質(zhì)類固醇的患者，除非劑量相當(dāng)于≤20 mg/d強(qiáng)的松；治療前4周內(nèi)接受大手術(shù)的患者。

1.3 方法

1.3.1 治療方案入組患者接受苯達(dá)莫司汀（山東藍(lán)金生物工程有限公司）單藥治療，120 mg/m2，d1、2，21天為1個(gè)周期，給藥時(shí)間不少于60 min，至少2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。若治療有效可最多接受8個(gè)周期治療，直至疾病進(jìn)展或不良反應(yīng)無(wú)法耐受。出現(xiàn)4級(jí)血液學(xué)毒性或臨床意義高于2級(jí)（包含2級(jí)）的非血液學(xué)毒性時(shí)，應(yīng)延緩用藥；當(dāng)非血液學(xué)毒性降低至小于1級(jí)（包含1級(jí)）和/或血細(xì)胞計(jì)數(shù)改善（ANC≥1× 109/L，PLT≥75×109/L），減量恢復(fù)使用（4級(jí)血液學(xué)毒性或3級(jí)以上非血液學(xué)毒性，減量至90 mg/m2；若再發(fā)生，則減量至60 mg/m2）。

1.3.2 療效及安全性分析每2個(gè)周期后行影像學(xué)檢查，按WHO標(biāo)準(zhǔn)［7］評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展。主要有效性指標(biāo)為治療2、4、6、8周期末的客觀緩解率（ORR，CR+PR），次要有效性指標(biāo)為疾病控制率（DCR，CR+PR+SD），以及無(wú)進(jìn)展生存（PFS）、總生存（OS）。PFS定義為首次給藥至疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或任何原因引起死亡的時(shí)間。中斷治療、改變治療方案或缺失進(jìn)展記錄的，在末次病情評(píng)估后截止。OS定義為首次給藥至因任何原因死亡或末次隨訪的時(shí)間。治療結(jié)束后每3個(gè)月隨訪1次，并行相應(yīng)檢查。安全性評(píng)價(jià)包括實(shí)驗(yàn)室異常和不良事件，根據(jù)常見(jiàn)的不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC3.0）進(jìn)行分級(jí)。根據(jù)意向性分析原則，主要分析人群包括接受過(guò)治療、且具有治療后評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的所有入組患者。安全性分析人群包括至少接受過(guò)一次治療的和至少存在一次安全性評(píng)價(jià)的入組患者。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SAS9.2軟件統(tǒng)計(jì)分析，用極限估計(jì)法（Kaplan-Meier法）進(jìn)行生存分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料

2010年4月至2013年4月，全國(guó)8個(gè)淋巴瘤診療中心共入組100例患者。患者中位年齡為56（28～74）歲，其中男55例。Ann Arbor分期：Ⅰ期3例（3.1%），Ⅱ期14例（14.4%），Ⅲ期37例（38.1%），Ⅳ期43例（44.3%），缺失3例。伴有B癥狀者22例（22%），骨髓受累者7例（7%）。MZL共21例（21%），按亞型分類，MALT淋巴瘤13例，脾邊緣區(qū)淋巴瘤3例，淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤4例，缺失1例；FL共70例（70%），其中濾泡Ⅰ級(jí)24例，濾泡Ⅱ級(jí)35例，濾泡Ⅲ級(jí)10例；其他類型9例（9%）。患者中位病程22（11.0～48.5）個(gè)月，既往中位治療次數(shù)3（1～8）次，經(jīng)3次以上治療的有33例（33%）。10例使用利妥昔單抗單藥治療，其他治療模式見(jiàn)表1。

2.2 近期療效

所有患者共計(jì)化療447個(gè)周期，中位4（1～8）個(gè)周期。不及4個(gè)周期的占32%，主要原因包括無(wú)法耐受的不良反應(yīng)（16例）、疾病進(jìn)展（4例）和撤回知情同意（12例），僅8例患者治療達(dá)8個(gè)周期。93例患者完成了至少2個(gè)周期治療，可評(píng)價(jià)療效，其中15例（16.1%）達(dá)到CR，52例（55.9%）PR，22例（23.7%）穩(wěn)定，4例（4.3%）進(jìn)展，ORR為72.04%（95%CI：62.92～81.16），DCR為95.70%（95%CI：91.58～99.82）。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，患者年齡、性別、B癥狀、體質(zhì)狀態(tài)、LDH水平、病理類型及給藥劑量與近期療效無(wú)關(guān)（P＞0.05）。晚期患者ORR高于早期患者（72.5%vs. 41.2%），差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。苯達(dá)莫斯汀使用6個(gè)周期的ORR高于第2、4個(gè)周期（81.1%vs. 58.0%vs.78.5%），這說(shuō)明隨著治療周期延長(zhǎng)，療效呈遞增趨勢(shì)。FL 70例，其中CR 12例，PR 38例，SD 13例，PD 4例，ORR為71.43%，較高于MZL（ORR 52.4%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表1 患者既往抗腫瘤治療情況Table 1Previous therapies of patients

表2 入組患者臨床特征與療效分析n（%）Table 2Analysis of clinical characteristics and efficacy of the patients

表2 入組患者臨床特征與療效分析（續(xù)表2）n（%）Table 2Analysis of clinical characteristics and efficacy of the patients（continued）

2.3 生存情況

隨訪至2015年1月，中位隨訪時(shí)間26.6（2～48.4）個(gè)月，59例（63.44%）患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，中位PFS為8.53（95%CI：6.518，10.542）個(gè)月，1年P(guān)FS率（40.6±5.3）%，僅6例患者因病情進(jìn)展死亡，由于隨訪時(shí)間較短，未獲得總生存結(jié)果（圖1）。

圖1 苯達(dá)莫斯汀單藥治療利妥昔單抗耐藥B-iNHL患者Kaplan-Meier生存曲線Figure 1Kaplan-Meier curves for progression-free survival in patients who received bendamustine

2.4 安全性評(píng)估

治療期間，97例患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，主要為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、皮疹、乏力和感染等。胃腸反應(yīng)發(fā)生率42%，以惡心、嘔吐為主。皮疹發(fā)生率18%，Ⅲ級(jí)皮疹3例。感染12%，包括2例肺感染、8例上呼吸感染、1例牙周感染、1例尿路感染和2例皮膚帶狀皰疹感染，多為輕度。3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為48%，以血液系統(tǒng)多見(jiàn)，主要為白細(xì)胞減少（26%）、中性粒細(xì)胞減少（24%）、血小板減少（11%），經(jīng)對(duì)癥治療多可好轉(zhuǎn)；非血液系統(tǒng)少見(jiàn)，主要有惡心、嘔吐（3%），皮疹（3%），乏力（2%）等。8例患者（8%）出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，包括5例重度骨髓抑制，1例肺感染，1例上消化道出血和1例藥物性肺損傷，除上消化道出血和藥物性肺損傷與試驗(yàn)藥物無(wú)關(guān)外，其余均為嚴(yán)重不良反應(yīng)（表3）。

表3 入組患者不良反應(yīng)分析例Table 3Adverse events by severity grade

3 討論

苯達(dá)莫司汀是一種含有氮芥基團(tuán)和苯并咪唑環(huán)的雙功能氮芥衍生物，兼具烷化劑和抗代謝的雙重作用機(jī)制，特殊的結(jié)構(gòu)使其有別于普通烷化劑，可通過(guò)干擾DNA合成、激活DNA損傷應(yīng)激反應(yīng)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)細(xì)胞有絲分裂紊亂等機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用［8-10］。臨床研究表明，其單獨(dú)或聯(lián)合用藥治療惡性淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤和乳腺癌等實(shí)體腫瘤，療效確切，不良反應(yīng)少，安全性高［11-13］。

2010年，Cheson等［14］報(bào)道了苯達(dá)莫司汀單藥治療利妥昔單抗難治的B-iNHL的療效，該研究入組161例患者，中位年齡61（31～84）歲，病理類型主要為FL（68%），CLL/SLL（20%）和MZL（11%）。入組患者接受苯達(dá)莫司汀單藥，連續(xù)6～8個(gè)周期的治療，總有效率76%，其中CR/CRu 23%，中位隨訪25.3個(gè)月，中位PFS 9.7個(gè)月，中位緩解時(shí)間（DOR）達(dá)10個(gè)月，療效顯著。此外，對(duì)于烷化劑耐藥的患者，苯達(dá)莫司汀有效率為59%，也有一定克服耐藥的作用。隨后，Kahl等［15］也獲得了相似的結(jié)果，在100例利妥昔單抗耐藥的B-iNHL患者中，該藥總有效率為75%，中位PFS 9.3個(gè)月，中位DCR 9.2個(gè)月。FL患者ORR為74%（CR/CRu 20%，PR 54%），SLL為71%，MZL為81%。這說(shuō)明苯達(dá)莫司汀對(duì)不同病理亞型的B-iNHL療效有所差異，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)單中心研究入組25例患者，苯達(dá)莫司汀總有效率為76%，F(xiàn)L患者17例，ORR為82.3%，療效較高，至隨訪結(jié)束，中位PFS為9個(gè)月［16］。本研究開(kāi)展的此項(xiàng)全國(guó)多中心、單臂研究入組了100例B-iNHL患者，共計(jì)化療447個(gè)周期，中位4個(gè)周期。93例患者可評(píng)價(jià)療效，ORR為72.04%，DCR為95.70%，其中CR 15例，PR 52例，SD 22例，PD 4例，F(xiàn)L患者的療效較高于MZL（ORR：71.43%vs.52.4%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。除疾病分期外，統(tǒng)計(jì)分析顯示患者臨床特征與近期療效無(wú)關(guān)。中位隨訪時(shí)間26.6（2～48.4）個(gè)月，63.44%患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，中位PFS為8.53個(gè)月，1年P(guān)FS率（40.6±5.3）%，療效尚可。本組患者疾病緩解持續(xù)時(shí)間稍短，考慮與治療周期數(shù)較少，患者依從性較差，疾病晚期及既往治療次數(shù)較多等有關(guān)。

安全性方面，治療期間藥物不良反應(yīng)較多，但均為預(yù)期不良反應(yīng)。3/4級(jí)不良反應(yīng)以血液系統(tǒng)多見(jiàn)，白細(xì)胞減少26%、粒細(xì)胞減少24%、血小板減少11%。Ujjani等［17］的研究報(bào)道，3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少61%、血小板減少25%、貧血10%，3/4級(jí)感染發(fā)生率為21%，這表明感染發(fā)生率的升高與粒細(xì)胞減少發(fā)生率升高有關(guān)。因此，在使用本藥時(shí)應(yīng)定期復(fù)查血象，體質(zhì)虛弱者可給于預(yù)防性升血治療。本研究隨訪時(shí)間較短，入組患者并未發(fā)生繼發(fā)腫瘤。國(guó)外一些研究中部分患者出現(xiàn)了繼發(fā)腫瘤，主要為骨髓增生異常綜合征、急性髓系白血病及部分實(shí)體瘤［14-15］。因此，苯達(dá)莫司汀的遠(yuǎn)期毒性仍需長(zhǎng)時(shí)間隨訪加以明確。

總之，本研究顯示苯達(dá)莫司汀單藥治療利妥昔單抗耐藥的B-iNHL的客觀緩解率、疾病控制率較高，不良反應(yīng)多可耐受，但緩解時(shí)間稍短，與國(guó)外一些大型研究結(jié)果相似。最近一些研究發(fā)現(xiàn)苯達(dá)莫司汀聯(lián)合方案可延長(zhǎng)疾病緩解時(shí)間。Robinson等［18］采用BR方案（苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗）治療復(fù)發(fā)難治B-iNHL，ORR為92%，中位PFS達(dá)23個(gè)月，且耐受性良好，3/4級(jí)白細(xì)胞減少約36%，血小板減少約9%。一項(xiàng)日本的研究也采用BR方案獲得了更高的療效，ORR為94%，CR為71%（其中FL，ORR為95%，CR為80%），中位PFS為17.95個(gè)月，3/4級(jí)白細(xì)胞減少42%［19］。此外，多項(xiàng)研究報(bào)道Bcl-2抑制劑、PI3K抑制劑CAL-101、新型抗CD20抗體如GA101和ofatumumab、來(lái)那度胺等聯(lián)合苯達(dá)莫司汀在體外均有較好的協(xié)同作用。因此，無(wú)論單藥或是聯(lián)合新型靶向藥物，苯達(dá)莫司汀可成為二線治療惰性B細(xì)胞淋巴瘤新的選擇。

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（2015-09-02收稿）

（2015-10-13修回）

（編輯：鄭莉）

Efficacy of bendamustine hydrochloride in patients with rituximabrefractory indolent B-cell non-Hodgkin's lymphoma:results from a phaseⅢmulticenter study

Teng SONG1，Huilai ZHANG1，Huaqing WANG2，Jingmin LI1，Xiaoyan KE3，Junning CAO4，Huiqiang HUANG5，Weijing ZHANG6，Jun ZHU7，Yun FAN8，Jifeng FENG9

1Department of Lymphoma，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，National Clinical Research Center for Cancer，Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin 300060，China；2Department of Oncology，Tianjin Union Medicine Center，Tianjin 300000，China；3Department of Hematology，Peking University Third Hospital，Beijing 100191，China；4Department of Medical Oncology，Cancer Hospital Affiliated to Fudan University，Shanghai 200032，China；5Department of On cology，Sun Yat-sen University Cancer Center，Guangzhou 510060，China；6Department of Lymphoma and Tumor of Head and Neck，Affiliated Hospital，Academy of Military Medical Sciences，Beijing 100191，China；7Department of Lymphoma，Peking Uniersity Cancer Hospital，Beijing 100142，China；8Department of Oncology，Zhejiang Cancer Hospital，Hangzhou 310022，China；9Department of Oncology，Jiangsu Cancer Hospital，Nanjing 210000，China

Huaqing WANG；E-mail:Huaqingw@163.com

Objective:To evaluate the efficacy and toxicity of single-agent bendamustine in patients with indolent B-cell non-Hodgkin's lymphoma（NHL）refractory to rituximab.Methods:Between April 2010 and April 2013，100 patients with rituximab-refractory indolent B-cell NHL from 8 institutions were enrolled.Bendamustine was administered at 120 mg/m2on days 1 and 2 every 21 days for 6-8 cycles.The primary endpoint was the overall response rate（ORR）.The secondary endpoints included disease control rate（DCR），progression-free survival（PFS），overall survival（OS），and safety.Results:One hundred patients with a median age of 56（ranging from 28 to 74）years were recruited in this clinical study.The total number of chemotherapy was 447 cycles，and the median number was 4 cycles.Ninety-three patients could be evaluated for efficacy.Fifteen patients（16.1%）had complete remission（CR），52（55.9%）had partial remission（PR），22（23.7%）had stable disease（SD），and 4（4.3%）had progression disease（PD）.The ORR and DCR were 72%and 95.7%，respectively.After a median follow-up of 26.6 months（ranging from 2 to 48.4 months），59 patients（63.4%）had PD.The median PFS was 8.53（95%CI:6.518-10.542）months，and PFS rate for 1 year was（40.6±5.3）%.Forty-eight patients（48%）had 3/ 4 grade adverse events，including leucopenia（26%），neutropenia（24%），and anemia（11%）.Conclusion:Single-agent bendamustine produced a high rate of objective responses in patients with rituximab-refractory indolent B-cell NHL and could be one of the new options for second-line treatment of these patients.The most common adverse event is hematologic toxicity.

bendamustine hydrochloride，rituximab-refractory，non-Hodgkin's lymphoma，efficacy，safety

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.20.978

①天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300060）；②天津市人民醫(yī)院腫瘤診治中心；③北京大學(xué)第三醫(yī)院血液科；④復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科；⑤中山大學(xué)腫瘤防治中心，中山大學(xué)腫瘤防治中心腫瘤內(nèi)科；⑥軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院淋巴頭頸腫瘤科；⑦北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科；⑧浙江省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科；⑨江蘇省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

王華慶Huaqingw@163.com

宋騰專業(yè)方向?yàn)槟[瘤內(nèi)科治療及惡性淋巴瘤的診療與基礎(chǔ)研究。

E-mail：songteng2013@163.com