對甲氧基苯基硫脲的合成工藝

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對甲氧基苯基硫脲的合成工藝

陶紅玲，張新慧，錢陽，丁浩，陳天云

（合肥工業大學化學與化工學院，安徽合肥230009）

摘要：以對氨基苯甲醚、硫氰酸銨為原料在酸催化下制備了對甲氧基苯基硫脲，通過單因素實驗方法研究了反應原料的配比、反應時間及反應溫度等工藝參數對合成對甲氧基苯基硫脲收率的影響，獲得的較佳合成工藝條件為：對氨基苯甲醚5.7g，硫氰酸銨3.1g，鹽酸3.3mL，水量8mL，反應溫度90℃，反應時間為9h。平行放大實驗結果表明，產品的收率大于95%，產品的純度為99.4%，紅外光譜和核磁共振譜測試的結果表明所合成的化合物為對甲氧基苯基硫脲。該合成技術工藝過程簡單，生產安全，環境友好，產品收率高，易于生產。

關鍵詞：對甲氧基苯硫脲；對氨基苯甲醚；硫氰酸銨

第一作者：陶紅玲（1989—），女，碩士研究生。聯系人：陳天云，教授，博士生導師，主要從事有機化學品合成與工程化研究。E-mail t-y99 @163.com。

硫脲衍生物[1]具有—HN—CS—NH—的結構，硫羰基的化學活性較高，因而硫脲衍生物及其配合物在農藥、超分子化學、手性合成藥物化學、環境監測、生物代謝等多方面都有廣泛的應用，如除草、抑菌、抗菌、調節植物生長[2]和抗結核[3]、HIV病毒[4]、腫瘤[5]、螯合金屬陽離子[6]、苯酚氧化酶抑制劑、用作手性合成催化劑、選擇性識別分子和陰離子等。硫脲及其衍生物是許多金屬在酸性介質的有效腐蝕劑[7]，這類化合物由于含有氮原子和硫原子的基團或不飽和鍵，能相互作用而吸附在金屬表面，形成表面層阻止或減緩金屬的腐蝕。

由苯基硫脲合成的苯并噻唑類化合物具有獨特的生物活性，在農藥[8]、醫藥等領域有著廣泛的應用，是制作熒光增白劑和熒光染料的重要原料[9]，也是制備多種染料的重要中間體，在高靈敏度顯色劑的合成中也具有重要的地位。

文獻報道的苯基硫脲合成方法主要包括以下幾種。①以苯胺衍生物為原料，在酸的作用下與硫氰酸鈉在有機溶劑（如氯仿）中需要經過幾十小時回流反應制得[10]。該合成方法需要在有機溶劑中和較高的壓力下進行，反應時間很長。②將硫氰酸鹽溶于丙酮并加入苯甲酰氯，回流反應后加入苯胺衍生物和丙酮混合液。反應結束后溶于氫氧化鈉中，再用稀鹽酸調節pH值制得苯基硫脲[11]。該合成方法也需要在有機溶劑中和較高的壓力下進行，反應過程及處理復雜環境污染嚴重，難以工業化生產。③先將苯胺衍生物與二硫化碳在氫氧化鈉中反應制得而二苯基硫脲，二苯基硫脲再經稀酸化、氨化后可得到苯基硫脲。改進后的合成方法中需要高壓，酸化和氨化環境污染嚴重，產品收率低。

甲氧基苯基硫脲是制備2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑和3-甲基-6-甲氧基苯并噻唑等化合物重要的中間體，但文獻報道的合成方法很少。本工作開發出一條以應用對氨基苯甲醚和硫氰酸銨為原料，水作為溶劑，酸為催化劑，在常壓下合成對甲氧基苯基硫脲的新技術。該合成技術具有工藝過程簡單、易于控制、環境友好、產品收率高、生產的銨鹽易于處理等優點，為取代苯基硫脲的工業化生產提供一條有效的途徑。

1　實驗部分

1.1試劑與儀器

（1）試劑對氨基苯甲醚、鹽酸、硫氰酸銨，均為分析純，國藥集團化學試劑有限公司。

（2）儀器精密定時電動攪拌器，常州國華儀器廠；微機熔點儀，上海精密科學儀器有限公司；傅里葉變換紅外光譜儀，美國PE股份有限公司；液相色譜儀，美國Waters公司；超導核磁共振波譜儀，美國安捷倫科技公司。

1.2對甲氧基苯基硫脲合成方法

在裝有磁力攪拌、回流冷凝器和加料裝置的三口燒瓶中，分別加入水和鹽酸，攪拌條件下慢慢加入對氨基苯甲醚，攪拌一定時間后慢慢加入硫氰酸銨并升溫反應。反應結束后，冷卻反應液至室溫，析出大量白色固體，過濾、洗滌、干燥后稱重，即得對甲氧基苯硫脲產品。

2　結果與討論

2.1反應溫度對產品收率的影響

反應條件如下：對氨基苯甲醚5.7g、鹽酸3.5mL、硫氰酸銨3.1g（摩爾比為1︰1.1︰1.3），反應時間為8h，水8mL。改變反應溫度進行實驗，實驗結果如表1所示。

表1　反應溫度對產品收率的影響

表1中數據表明，反應溫度較低時，原料的反應活性不高，反應速率低，反應不完全，產品收率較低。隨著反應溫度的升高，反應活性增加，反應速率提高，產品收率也提高，初產品的熔點接近純品的熔點。但如果反應溫度過高時會導致硫氰酸銨發生異構化而增加了副產物的產生，使得產品的收率反而降低。因此，反應溫度以90℃為宜。

2.2反應時間對產品收率的影響

反應條件如下：對氨基苯甲醚5.7g、鹽酸3.5mL、硫氰酸銨3.1g，反應溫度為90℃，水8mL。改變反應時間進行實驗，實驗結果如表2所示。

表2數據表明，反應時間較短時，反應物料沒有完全反應，產品收率低；延長反應時間有利于原料反應完全，增高產品收率。但反應時間超過9h后，反應已基本趨于完成，繼續增加反應時間，產品收率變化不大。因此，從降低能耗的角度考慮，反應時間以9h為宜。

表2反應時間對產品收率的影響

2.3物料配比對產品收率的影響

2.3.1硫氰酸銨用量對產品收率的影響

反應條件如下：對氨基苯甲醚5.7g、鹽酸3.5mL，反應溫度為90℃，反應時間為9h，水8mL。改變對氨基苯甲醚與硫氰酸銨的摩爾配比進行實驗，實驗結果如表3所示。

表3數據表明，對氨基苯甲醚與硫氰酸銨摩爾比較小時，由于反應在酸性條件下進行，鹽酸與硫氰酸銨反應生成硫氰酸，而硫氰酸會有部分揮發，導致產品收率低；隨著硫氰酸銨用量增加，對氨基苯甲醚反應越完全，產品的收率提高；當硫氰酸銨的量增加到一定量時，繼續增加硫氰酸銨量，反應體系變稠而不利于反應物的攪拌混合，導致產品收率降低。因此，對氨基苯甲醚與硫氰酸銨摩爾比以1︰1.3為宜。

表3對氨基苯甲醚與硫氰酸銨摩爾比對產品收率的影響

2.3.2鹽酸用量對產品收率的影響

反應條件如下：對氨基苯甲醚5.7g、硫氰酸銨3.1g，反應溫度為90℃，反應時間為9h，水8mL。改變對氨基苯甲醚與鹽酸的摩爾配比進行實驗，實驗結果如表4所示。

表4對氨基苯甲醚與鹽酸摩爾比對產品收率的影響

表4數據表明，鹽酸在反應體系中起催化作用，當鹽酸量較小時，鹽酸會與對氨基苯甲醚中的氨基生產了銨鹽，使鹽酸的催化作用減弱，反應速率降低；隨著鹽酸量的增加，催化作用增強，反應加快，產品收率增加；當鹽酸增加到一定量后，催化作用將不再繼續增加，產品收率基本不變。因此，對氨基苯甲醚與鹽酸的摩爾比以1∶1.05（即對氨基苯甲醚5.7g，鹽酸3.3mL）為宜。

2.4溶劑水量對產品收率的影響

反應條件如下：對氨基苯甲醚5.7g、鹽酸3.3mL、硫氰酸銨3.1g，反應溫度為90℃，反應時間為9h。改變溶劑水量進行實驗，實驗結果如表5所示。

表5的數據表明，當水量較少時，反應體系較黏稠，不利于攪拌也不利于反應的進行；當水量較多時，反應物的濃度會降低，使得反應速率也降低。因此，水的用量以8mL為宜。

表5水量對產品收率的影響

2.5放大實驗

在實驗室得到的各項較佳工藝參數的基礎上，進行了放大實驗研究。放大實驗所用的對氨基苯甲醚量放大10倍，在此相對應條件下進行了對甲氧基苯基硫脲較佳合成參數的驗證，平行放大實驗結果如表6所示。

表6較佳工藝條件下放大試驗結果

表6的實驗數據表明，在平行放大試驗條件下，產品的收率穩定并均超過了95%左右。因此，由實驗室研究獲得的合成對甲氧基苯硫脲較佳工藝條件是穩定可靠的。

3　產品表征

（1）液相色譜測試產品的純度為99.4%。

（2）熔點測定：用微機熔點儀測得產品的熔點為211～212℃，與文獻值212℃一致[4-5]。

（3）紅外光譜表征：采用KBr壓片法，用傅里葉紅外光譜儀測定產品的IR光譜圖，分析得出在特征峰如下：1650～1590cm?1處強峰為伯胺N—H彎曲振動峰，1600～1450cm?1處峰為芳香骨架振動特征峰，1400～1130cm?1處尖峰為硫脲類C=S伸縮振動峰，1360～1020cm?1處兩個峰為仲胺C—N的伸縮振動峰。

（4）核磁共振測定的結構如下：1H NMR(600MHz，dmso)δ 9.43(s，1H)，7.20(d，J=8.4 Hz，2H)，6.87(d，J=8.8 Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.29(s，2H)。

4　結論

（1）以對氨基苯甲醚與硫氰酸銨為原料，在鹽酸催化條件下合成對甲氧基苯硫脲的較佳合成工藝條件為：對氨基苯甲醚5.7g，鹽酸3.3mL，硫氰酸銨3.1g，水量8mL，反應溫度90℃，反應時間為9h。在該工藝條件下進行實驗室放大實驗得到產品的收率大于95%。

（2）通過對產品熔點的測定，紅外光譜特征峰和核磁共振譜的測試結果與分析表明所合成的化合物為對甲氧基苯基硫脲。

參考文獻

[1]丁從文，張明杰，馬寧.硫脲類化合物合成方法研究進展[J].有機化學，2010，30（2）：173-180.

[2]鮮亮，張峰振，林欣.硫脲衍生物及其配合物的生物活性研究進展[J].西北民族大學學報：自然科學報，2010，31（78），7-11.

[3]Sriram D，Yogeeswari P，Madhu K.Synthesis and in vitro antitubercular activity of some 1-[(4-sub)phenyl]-3-(4-{1-[(pyridine-4-carbonyl)hydrazono]ethyl}phenyl)th-iourea[J].Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters，2006，16（4）：876-878.

[4]Venkatachalam T K，Mao C，Uckun F M.Effect of stereochemistry on the anti-HIV activity of chiral thiourea compounds[J].Bioorganic &Medicinal Chemistry，2004，12（15）：4275-4284.

[5]Faidallah H M，Al-Saadi M S，Rostom S AF，et al.Synthesis of some sulfonamides，disubstituted sulfonylureas or thioureas and some structurally related variants.A class of promising antitumor agents[J].Medicinal Chemistry Research，2007，16（6）：300-318.

[6]Wazeer M I M，Isab A A，Fettouhi M.New cadmium chloride complexes with imidazolidine-2-thione and its derivatives：X-ray structures，solid，state and solution NMR and antimicrobial activity studies[J].Polyhedron，2007，26（8）：1725-1730.

[7]李廣超，路長青，楊文忠，等.硫脲及其衍生物的緩蝕行為研究進展[J].腐蝕科學與防護技術，2001，13（3）：169-173.

[8]洪艷平，宋寶安.苯并噻唑類農藥生物活性研究進展[J].安徽農業科學，2005，33（7）：1254-1257.

[9]胡驥，李在均，宋啟軍.新型芳基苯并噻唑類發光試劑的合成及光譜性能[J].江南大學學報：自然科學版，2008，7（4）：200.

[10]丁彤.中國化工產品大全[M].北京：化學工業出版社，2005：264-265.

[11]黎鋼.精細化工常用中間體手冊[M].北京：化學工業出版社，2009：523.

研究開發

Synthetic process of 1-(4-methoxyphenyl)thiourea

TAO Hongling，ZHANG Xinhui，QIAN Yang，DING Hao，CHEN Tianyun

（School of Chemistry and Chemical Engineering，Hefei University of Technology，Hefei 230009，Anhui，China）

Abstract：1-(4-methoxyphenyl)thiourea was effectively prepared from p-anisidine and ammonium thiocyanate with acidic catalyst.The effects of technical parameters on the yield of 1-(4-methoxyphenyl)thiourea were studied through single-factor experimental method，such as raw materials ratio，reaction time and reaction temperature，etc.The optimal condition was p-anisidine 5.7g，ammonium thiocyanat 3.1g，hydrochloric acid 3.3mL，water 8mL，reaction temperature 90℃，and reaction time 9h.The results of larger scale experiments proved that the average yield was 95% and the pureness was 99.4%.The FTIR and NMR spectrum suggest that the synthetic compounds was 1-(4-methoxyphenyl)thiourea.The process of this synthesis technology was facile，safe，environment friendly with high product yield and easy production.

Key words：1-(4-methoxyphenyl)thiourea；p-anisidine；ammonium thiocyanate

收稿日期：2014-12-22；修改稿日期：2015-03-31。

DOI：10.16085/j.issn.1000-6613.2015.08.032

文章編號：1000–6613（2015）08–3110–04

文獻標志碼：A

中圖分類號：TQ 224.7