放射性肺炎相關影響因素及厄貝沙坦的預防作用研究

康婷，劉敏，段偉

（延安大學附屬醫院，陜西延安716000）

放射性肺炎相關影響因素及厄貝沙坦的預防作用研究

康婷，劉敏，段偉

（延安大學附屬醫院，陜西延安716000）

目的探討放射性肺炎（RP）發生的影響因素并評價厄貝沙坦的預防效果。方法回顧性分析2011年4月至2013年4月行胸部放射治療（簡稱放療）患者（A組）128例的病歷資料，歸納其治療前后血管緊張素轉化酶（ACE）水平及肺受照射的劑量體積直方圖（DVH）及是否化療等情況，分析其與RP發生率的相關性。另納入2013年5月至2015年3月行胸部放療患者（B組）113例，給予厄貝沙坦預防RP，觀察其RP發生率，檢測治療前后腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-1和ACE的水平，記錄治療過程中藥品不良反應的發生情況。結果A組中ACE升高、聯合化學治療（簡稱化療）及V10＞40%的患者AP發生率顯著升高（P＜0.05）；A組RP發生率為16.41%，明顯高于B組的9.73%（P＜0.05）；治療后，B組患者TNF-α及IL-1水平較前明顯上升，而ACE水平較前明顯下降（P＜0.05）。結論ACE，DVH參數及聯合化療與AP的發生存在相關性，厄貝沙坦預防AP具有較高的有效率。

放射性肺炎；血管緊張素轉化酶；劑量體積參數；化學治療；厄貝沙坦

放射性肺損傷是胸部腫瘤放射治療的常見并發癥，嚴重影響患者的生存期及生活質量，同時限制了臨床使用更高照射劑量等方法以控制腫瘤的發展［1］。由于放射性肺炎（RP）發病率與病死率高、發病滯后且無針對性治療方案，因此如何有效預測和預防其發生成為放射治療學關注的焦點［2］。放射性肺炎是多種因素介導的多種細胞-分子級聯效應的結果，而放射治療（簡稱放療）劑量與化學治療（簡稱化療）對其發生率的影響也有待進一步確定［3］。筆者觀察了血管緊張素轉化酶（ACE）、肺受照射的劑量體積直方圖（DVH）參數及化療與RP的相關性，以及厄貝沙坦干預RP發生率的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2011年1月至2013年4月收治的128例行三維適形放射治療患者的臨床資料，設為A組（非干預組）。納入標準：有病理組織學或細胞學證實的胸部惡性腫瘤行三維適形放射治療；2013年5月至2015年4月入組，預期生存期大于6個月；卡氏生活質量評分（KPS評分）大于70分；年齡80歲以下；簽署知情同意書。排除標準：Ⅳ期廣泛轉移；行一側全肺切除術；影像學資料提示有明顯肺纖維化；有胸部放射治療史；心肺功能障礙難以耐受放療；藥物過敏。均有病理組織學或細胞學證實的胸部惡性腫瘤（肺癌、食管癌、縱隔腫瘤等）；其中，男93例，女35例；年齡37～76歲，平均59歲；KPS評分均超過70分；肺癌73例，食管癌47例，縱隔淋巴瘤4例，胸腺瘤4例；有吸煙史82例；有化療史95例，均于放療前進行，化療方案以鉑類為基礎，療程1～7個周期，平均3.5個周期；手術史48例。另收集2013年5月至2015年4月行胸部放療的患者113例，設為B組（干預組），其中男67例，女46例；年齡37～69歲，平均（57.38± 4.13）歲。兩組患者的性別比、年齡、KPS評分、治療前ACE水平、放射劑量及接受化療比例等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均采用西門子Primus加速器實施常規分割三維適形放療。結合胸部影像學資料勾畫大體腫瘤體積（GTV）、臨床靶區（CTV）和計劃靶區體積（PTV）；脊髓最大劑量不超過40 Gy；根據患者的具體情況確定總劑量46.21～73.14 Gy，中位劑量62.36 Gy，每周放療5次。A組未采取預防措施。B組給予厄貝沙坦片（揚子江藥業集團北京海燕藥業有限公司，國藥準字H20100164，規格為每片75 mg）口服，每日1片，療程至放療結束；已發生RP的患者給予鹽酸左氧氟沙星葡萄糖注射液（江蘇蘇中藥業集團股份有限公司，國藥準字H20010649，規格為每支100 mL∶0.2 g）0.4 g，靜脈滴注，每日1次；同時，聯合地塞米松注射液（華中藥業股份有限公司，國藥準字H42021492，規格為每支1 mL∶5 mg）10 mg，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，每日1次。

1.3 觀察指標

根據DVH圖得到V10（照射總劑量高于10 Gy的肺體積占全肺總體積的百分數）等DVH參數。分別于放療前及照射至45～50 Gy時采集受試患者空腹靜脈血2 mL，用酶聯免疫吸附（ELISA）法檢測血漿ACE水平（試劑盒均來自美國R&D公司），嚴格按試劑盒說明書進行操作。根據美國放射腫瘤學協作組（RTOG）急性放射性肺炎標準［4］，肺部病變程度達到Ⅱ級或療程結束為觀察終點。記錄治療期間患者的癥狀、體征變化情況，以及藥品不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 影響因素分析

A組患者中，共有21例發生Ⅱ級RP，總發生率為16.41%；放療后ACE降低、聯合化療及V10＞40%的患者RP發生率明顯上升（P＜0.05），見表1。

表1 ACE，DVH參數及化療與RP的相關性（n=128）

2.2 藥物預防RP的療效

A組患者未采用藥物預防，共發生RP 21例，發生率為16.41%；B組患者給予厄貝沙坦預防，共發生RP 11例，發生率為9.73%，預防總有效率為90.27%。兩組RP發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 B組患者細胞因子水平變化

與干預前比較，給予厄貝沙坦預防RP后，B組患者的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-1明顯上升，而ACE水平明顯下降（P＜0.05），見表2。

表2 B組患者干預前后細胞因子變化比較（±s，n=128）

表2 B組患者干預前后細胞因子變化比較（±s，n=128）

注：與干預前相比，*P＜0.05。

細胞因子（pg/mL）TNF-α IL-1 ACE干預前61.33±8.87 34.59±6.64 18.43±1.56干預后184.51±22.87*121.47±19.52*3.18±0.49*

2.4 B組患者不良反應發生情況

B組患者發生頭痛、眩暈5例，咳嗽2例，惡心、腹脹等消化道癥狀10例。由于患者同期多合并使用抗腫瘤藥物，故不能肯定上述不良反應與厄貝沙坦有關。

3 討論

由于RP的發病率高且往往不可逆轉，故對RP的預防比治療更重要［5］。ACE是由單一多肽鏈組成的膜結合糖蛋白，可水解血管緊張素原轉化成血管緊張素。由于肺毛細血管是體內最大血管床，而ACE主要源于內皮細胞，故肺損傷常常會導致血清和肺ACE的改變［6］。影響RP發生的物理因素主要有受照射肺的體積和照射劑量。DVH對正常組織的受照射劑量提供了一個量化的體積-劑量分布圖［7］。此外，放療同時是否聯合化療，對RP的發生也有一定影響。本研究結果顯示，放療后ACE水平升高、V10＞40%及聯合化療能顯著升高放療后RP的發生率，提示上述指標與RP的發生存在一定相關性。

RP的病理改變以炎性細胞局灶性浸潤肺間質病變為主。這種炎性改變并非僅由于組織損傷所致，而是一個由局部損傷組織或細胞直接或間接產生細胞因子介導的病理過程［8］。這些細胞因子包括IL家族、TNF等，其中現認為與RP發生較相關的是TNF-α，IL-1及ACE等。TNF-α是強有力的促炎性反應細胞因子，能直接抑制殺傷腫瘤細胞，并能作為體內細胞因子調節啟動因子，從而介導多種炎性反應［9］。IL-1又稱淋巴細胞刺激因子，在局部低濃度時協同刺激中性粒細胞和T細胞活化，促進B細胞增殖和分泌抗體，進行免疫調節。本研究結果顯示，放療后TNF-α和IL-1較前明顯上升，而ACE水平較前明顯下降。這提示在RP發病過程中，上述3種細胞因子可能參與并加重了RP的發展。但進一步統計，未見TNF-α及IL-1與RP的發生存在相關性。

由于RP目前暫無有效的治療方法，需要尋找安全、有效的預防措施［10］。以往對RP的治療主要為發病后對癥治療，包括抗炎、抗感染等措施，盡管對改善癥狀具有一定效果，但預防RP發生的有效性暫無確切證據。本研究結果顯示，在加用厄貝沙坦抑制ACE水平后總有效率明顯升高，表明加用厄貝沙坦對預防RP的發生具有一定療效。此外，本研究結果還顯示，干預組患者不良反應雖較常見，但由于患者同期多合并使用抗腫瘤藥物，因此不能肯定上述不良反應與厄貝沙坦有關。

綜上所述，ACE及DVH參數、聯合化療與RP的發生存在一定相關性，厄貝沙坦預防RP具有較高的有效率。但由于本研究納入樣本量較小，此結論還有待大樣本、多中心研究進一步證實。

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Preventive Effect of Correlated Influencing Factors of Irbesartan

Kang Ting，Liu Min，Duan Wei
（Yan′an University Affiliated Hospital，Yan′an，Shaanxi，China 716000）

ObjectiveTo investigate the influencing factors of radiation pneumonia and evaluate the efficacy and safety of irbesartan in the prevention of radiation pneumonia（RP）.Methods128 patients from April 2011 to April 2013 with thoracic radiotherapy（group A）were retrospectively analyzed.The ACE level of and the dose volume parameters（DVH）and whether chemotherapy were compared between the patients before and after radiotherapy，and the correlation between RP and ACE parameters，DVH parameters and the incidence of chemotherapy were compared.In the prevention of RP and the other into the 113 cases of patients with thoracic radiotherapy from May 2013 to March 2015（group B），and preventing RP with irbesartan and to observe the preventive total efficiency and recorded during the treatment of drug adverse reactions in occurrence，the RP occurrence，and detected the TNF-α，IL-1 and ACE levels.ResultsThe incidence of ACE increased in group A，combined chemotherapy and V10/40%，the incidence of radiation pneumonia was significantly increased in patients with RP（P＜0.05）.There were 21 cases of RP in group A，and the incidence rate was 16.41%.While the use of irbesartan in group B，RP occurred in 11 patients，the incidence rate was 9.73%（P＜0.05）.After treatment，ACE and IL-1 of group B were significantly higher than before，and the level of TNF-αwas significantly decreased（P＜0.05）. There was no significant difference between the two groups in the incidence of adverse reactions.ConclusionThere was a correlation between ACE and DVH and the occurrence of radiation pneumonia.Irbesartan has a high efficiency and good safety for the prevention of radiation pneumonia.

radiation pneumonitis；cytokine；DVH parameter；chemotherapy；irbesartan

R969.4；R972+.4

A

1006-4931（2015）20-0050-03

2015-05-28）