阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與胰島素抵抗、血脂及C反應蛋白的關系研究

曹娟 王春 鄧慧 張偉 陸邦超 賈增麗

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與胰島素抵抗、血脂及C反應蛋白的關系研究

曹娟 王春 鄧慧 張偉 陸邦超 賈增麗

目的 探討阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）對患者的胰島素抵抗、血脂及炎癥反應的影響。 方法 根據多導睡眠圖（PSG）檢測結果將60例符合OSAHS診斷的受試對象分為輕中度OSAHS組、重度OSAHS組，同時選取40例作為正常對照組。測量每位受試對象的身高、體質量，計算體質量指數（BMI），比較3組受試對象的睡眠狀況及睡眠中末梢血氧變化，抽取患者的空腹血行生化指標檢查及空腹胰島素、血糖及C反應蛋白檢測并進行比較。 結果 OSAHS組睡眠中末梢平均血氧及最低血氧均較對照組下降（P＜0.01），呼吸暫停低通氣指數（AHI）較對照組升高（P＜0.01），且與OSAHS嚴重程度相關。OSAHS組三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B、BMI、胰島素抵抗指數均較對照組明顯升高（P＜0.05），且與OSAHS嚴重程度相關。相反，OSAHS組高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白A較對照組下降，且重度OSAHS組下降顯著（P＜0.05）。OSAHS組外周血CRP較對照組升高（P＜0.05），且與OSAHS嚴重程度相關（P＜0.05）。 結論OSAHS影響機體的胰島素抵抗、血脂代謝，炎癥反應參與其中。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；胰島素抵抗；血脂；C反應蛋白

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 （obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是指由上呼吸道特別是鼻、咽部位狹窄導致睡眠狀態下反復出現呼吸暫停和（或）低通氣，引起低氧血癥、高碳酸血癥，從而使機體發生一系列病理生理改變的臨床綜合征，其臨床表現形式多樣，給臨床診斷帶來了一定的困難。據報道，美國的研究顯示OSAHS的發病率極高，高發年齡為45～65歲，成年男性OSAHS發病率為4%～9%，女性為1%～2%，在肥胖患者中其發病率比一般人群高12～30倍［1］。高脂血癥是誘發心腦血管病的重要危險因素，既往對高脂血癥誘發因素的研究中，主要集中在遺傳、飲食、超重和肥胖等因素上，隨著人們對OSAHS認識的不斷提高，OSAHS與血脂的關系越來越受到學者們的重視，本研究旨在探討OSAHS與血脂代謝的關系。

1 資料及方法

1.1 一般資料 研究對象為2011年3月至2013年10月在我院老年科就診患者及體檢者。根據睡眠多導圖（PSG）結果參照2011年中華醫學會呼吸分會修訂指南診斷標準［2］，共入選OSAHS患者60例，其中男48例，女12例，年齡43～81歲，平均（52.96±10.21）歲。選取40名PSG排除OSAHS的受試者作為對照組，其中男22例，女18例，年齡39～65歲，平均（49.18±7.72）歲。據呼吸暫停低通氣指數（AHI）結果將OSAHS組又分為輕中度OSAHS組（5≤AHI＜30，n=42），其中男32例，女10例，年齡43～81歲，平均（53.56±11.38）歲，重度OSAHS組（AHI ≥30，n=18），其中男16例，女2例，年齡40～58歲，平均（49.35±8.68）歲。排除標準為：有慢性支氣管炎、支氣管擴張、肺部腫瘤及肺結核等慢性呼吸道疾病；有嚴重心、肝、腎功能不全者；繼發于甲狀腺功能低下、垂體功能減退、聲帶麻痹、帕金森病等的OSAHS；正在服用鎮靜催眠藥物者和過量飲酒者。所有參選者均經過本院醫學倫理委員會批準，簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 以計算機PSG系統（美國Sersor Medics公司Semnostar系統）按國際標準法進行監測，監測時間為晚上9：00至第2天早晨6：00，根據監測結果由計算機自動分析、統計，最后結果人工校正，計算AHI、最低脈搏容積血氧飽和度（SpO2）、平均SpO2。所有受檢者監測當日禁用對睡眠及血壓有影響的食物及藥物。

全部受試者均測量其身高、體質量并根據計算公式：體質量指數（BMI）=體質量（kg）/身高2（m2），均于清晨空腹（空腹＞10 h）采取靜脈血，采用酶法經日立公司產全自動生化分析儀（Hitaki 7170）及配套試劑測定三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）、載脂蛋白A（apoA）、載脂蛋白B（apoB）及空腹血糖（FBG）。血清空腹胰島素（FIN）測定采用電化學發光法，采用羅氏Cobase601全自動電化學發光儀及其配套試劑。胰島素抵抗（IR）指數：IR=FIN×FBG/22.5。

血清C反應蛋白（CRP）的檢測方法：應用美國庫爾特貝克曼公司生產的Array360檢測儀器及其配套試劑，清晨空腹抽取靜脈血2～4 ml靜置30 min，離心后分離血清，CRP檢測采用比濁法（正常范圍：CRP＜8 mg/L）。

1.3 統計學處理 采用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以均數±標準差表示，多組間均數比較采用單因素方差分析，以LSD法進行兩兩比較。以t檢驗比較2組間參數差別，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況對比 受試對象年齡及睡眠中末梢血氧情況比較顯示，2組年齡差異無統計學意義（P＞0.05），OSAHS組AHI明顯高于對照組，同時伴有末梢血氧的明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.01）。重度OSAHS組AHI比輕中度OSAHS組明顯升高，血氧下降進一步加重，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表1。

表1 各組年齡、AHI及血氧指標比較

表1 各組年齡、AHI及血氧指標比較

注：與對照組比較，??P＜0.01；與輕中度OSAHS組比較，△△P＜0.01

組別 年齡（歲） AHI SpO2（%）平均SpO2 最低SpO2對照組（n=40） 49.18±7.72 1.28±1.11 95.20±1.12 88.51±3.45 OSAHS組（n=60） 52.96±10.21 29.67±18.31?? 90.43±2.97?? 78.24±7.71??輕中度OSAHS組（n=42） 53.56±11.38 17.37±8.16?? 91.78±1.98?? 80.86±5.35??重度OSAHS組（n=18） 49.35±8.68 49.78±1.07?? 88.22±3.03??△△ 73.95±4.08??△△

2.2 血脂及BMI、IR比較 血脂分析顯示，OSAHS組TG、LDL-C、TC、apoB較對照組升高，重度OSAHS組較對照組TG、LDL-C、apoB、TC升高顯著（P＜0.01或P＜0.05），重度 OSAHS組與輕中度 OSAHS組相比，LDL-C、apoB、TC進一步升高，差異顯著（P＜0.01），TG差異不顯著。輕中度OSAHS組HDL-C較對照組明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.01）；重度OSAHS組HDL-C、apoA較對照組明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.01）；亞組比較顯示重度OSAHS組HDL-C、apoA較輕中度OSAHS組差異無統計學意義（P＞0.05）。BMI指標分析顯示OSAHS組較對照組明顯升高，且隨著OSAHS的嚴重程度加重，升高更明顯，差異有統計學意義（P＜0.01）。IR分析顯示，對照組IR＜2.0，OSAHS組較對照組明顯升高（P＜0.05），重度OSAHS組高于輕中度OSAHS組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 炎癥指標CRP比較 OSAHS組CRP較對照組升高（P＜0.05或P＜0.01）；重度OSAHS組較輕中度OSAHS組升高更明顯，差異有統計學意義（P＜0.01），提示CRP升高程度與OSAHS的嚴重程度相關。見表2。

表2 受試對象的血脂、BMI、IR及CRP指標

表2 受試對象的血脂、BMI、IR及CRP指標

注：與對照組比較，?P＜0.05，??P＜0.01；與輕中度OSAHS組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

指標 對照組（n=40）OSAHS組（n=60）OSAHS輕中度組（n=42）OSAHS重度組（n=18）TG（mmol/L） 1.32±0.53 2.85±1.93?? 2.83±2.42?? 2.88±1.03??LDL-C（mmol/L） 2.52±0.62 2.72±0.57? 2.41±0.46 3.15±0.41??△△HDL-C（mmol/L） 1.26±0.29 1.04±0.26?? 1.07±0.25?? 0.99±0.25??TC（mmol/L） 4.74±0.93 5.05±1.02 4.80±1.03 5.37±0.93?△apoA（g/L） 1.13±0.17 1.05±0.18?? 1.07±0.20 1.02±0.15??apoB（g/L） 0.90±0.19 1.09±0.24?? 0.97±0.16 1.26±0.22??△△IR 1.50±0.53 3.85±2.54?? 3.24±1.36?? 4.68±3.45??△△BMI 23.57±3.01 27.38±2.55?? 26.37±1.91?? 28.75±2.71??△△CRP（mg/L） 1.89±2.88 4.58±5.37?? 2.81±2.47? 6.97±7.14??△△

3 討論

OSAHS是一種睡眠呼吸障礙疾病，在中年男性及女性中發病率均較高，在老年患者發病率較中年人明顯升高，可高達24%，且其病理生理特點及臨床特征有一定特殊性［3］，對全身多個系統如心血管系統、內分泌代謝系統危害極大。近年來多項臨床證據表明，OSAHS與脂質代謝及糖代謝紊亂有密切的聯系，而血脂紊亂和糖代謝紊亂均是心血管事件的獨立危險因素，三者共同作用于心血管系統，導致心血管風險大大增加。

3.1 OSAHS與AHI 本研究顯示OSAHS組AHI明顯高于對照組，同時伴有末梢血氧的明顯下降，重度OSAHS組 AHI比輕中度 OSAHS組明顯升高（P＜0.01），血氧下降進一步加重，提示組織缺氧程度與OSAHS嚴重程度是相關的，低氧血癥是OSAHS的病理生理特點，是造成各系統組織損害的基礎。

3.2 OSAHS與BMI 國外相關研究顯示40%的肥胖人群合并OSAHS，而在OSAHS中有70%合并肥胖，提示肥胖與OSAHS有相關性。在該試驗中我們也發現OSAHS組BMI較對照組升高，重度OSAHS組較輕中度OSAHS組升高更明顯（P＜0.01），BMI的升高與OSAHS的嚴重程度相關。

3.3 OSAHS與IR IR是近年來較受關注的話題，本研究顯示OSAHS組IR較對照組升高，重度OSAHS組較輕中度OSAHS組升高更明顯（P＜0.05），IR的升高與OSAHS的嚴重程度相關。Ip等［4］研究證實OSAHS 是IR的獨立影響因素，并且OSAHS患者即使睡眠紊亂只有很小改變時，IR就有很大的變化；邵琦等［5］研究提示AHI和SpO2均與IR顯著相關，即使校正肥胖后意義仍存在，提示以慢性間隙缺氧為特征的OSAHS 的IR因素可能是獨立于肥胖的。因此，IR與OSAHS的相關性是明確的。IR可抑制葡萄糖轉化為脂肪，使脂肪動員及分解加速，肝臟合成TG、LDL-C增加，同時外周組織對游離脂肪酸的利用減少，以及葡萄糖毒性抑制脂酶活性等因素均可導致脂代謝紊亂。

3.4 OSAHS與脂質代謝 本研究顯示OSAHS組患者TG、LDL-C、apoB較對照組升高，重度OSAHS組 TG、LDL-C、apoB、TC較對照組明顯升高（P＜0.05），與輕中度OSAHS組相比，TG、LDL-C、apoB、TC升高程度增加（P＜0.05），提示OSAHS對血脂的影響與其嚴重程度有關。OSAHS組HDL-C、apoA較對照組明顯下降（P＜0.05），重度 OSAHS組下降程度較輕中度OSAHS組明顯，但無統計學意義（P＞0.05），這需要我們進一步擴大樣本量進一步研究證實。美國心臟健康睡眠研究已報道：僅在年輕的男性和女性中，AHI與HDL-C水平呈負相關［6］。OSAHS是TC和TG水平升高、HDL-C降低的獨立因素，獨立于年齡和其他混雜因素。德國的治療性隊列研究證實了OSAHS與血脂代謝紊亂的相關性［7］。超過6000例的多中心隊列研究證實，AHI與HDL-C呈負相關，與TG水平呈正相關。慈書平等［8］對OSAHS對血脂影響的長期隨訪研究顯示OSAHS患者高脂血癥發生率顯著高于對照組，隨著OSAHS病史的延長，這種顯著性更為明顯，并指出OSAHS是高脂血癥的一種獨立危險因素。

3.5 OSAHS與CRP CRP是由肝臟合成的一種急性時相反應蛋白，它的變化提示炎癥的發生、發展和預后，被公認為是最敏感的炎癥指標之一。我們研究中發現OSAHS組外周血CRP較對照組升高，亞組分析顯示，重度OSAHS組較輕中度OSAHS組升高明顯，提示OSAHS患者CRP升高，升高程度與OSAHS的嚴重程度有關。這可能與組織缺氧，導致炎癥反應，CRP水平升高有關；其次患者睡眠中斷影響神經內分泌系統，導致IL-1、IL-6等細胞因子升高，從而刺激肝臟合成 CRP增加。Shamsuzzaman等［9］比較了 22例OSAHS患者與20例年齡、BMI相匹配的無OSAHS的對照者血清CRP水平，發現OSAHS組CRP水平明顯高于對照組，這與我們的研究結果一致。此外，IR升高時，體內的TNF-α、IL-6等水平增高，會誘導肝臟增加CRP分泌量。CRP及TNF-α的水平增高可能引起IR，從而導致TG血癥，然后影響胰島素活性，而后又致IR加重，造成惡性循環［10］。因此，OSAHS對機體產生炎癥反應性損害，CRP在OSAHS對機體血脂、IR的影響過程中扮演著不可或缺的角色。

綜上所述，OSAHS患者多伴隨 BMI的升高，OSAHS是IR的危險因素，且與脂代謝異常有明顯相關性，血脂代謝異常進一步加重IR；OSAHS患者CRP明顯升高，提示其誘導機體炎癥反應，從而可加重IR，IR進一步加重血脂代謝異常［10］，同時IR導致血糖代謝異常，進一步影響血脂代謝，形成惡性循環網，因此早期篩查OSAHS患者的血脂及炎癥指標，對評估病情及指導臨床干預OSAHS進展有重要臨床意義。

［1］ Young T，Palta M，Dempsey J，et al.The occurrence of sleep-disordered breathing amongmiddle-aged adults［J］.N Engl JMed，1993，328（17）：1230-1235.

［2］ 中華醫學會呼吸分會睡眠呼吸障礙學組.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年版）［J］.中華結核和呼吸雜志，2012，35（1）：9-12.

［3］ 殷敏，李靜，程雷.老年阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的病理生理學及臨床特征［J］.實用老年醫學，2014，28（5）：367-370.

［4］ Ip MS，Lam B，Ng MM，et al.Obstructive sleep apnea is independently associated with insulin resistance［J］.Am J Respir Crit Care Med，2002，165（5）：670-676.

［5］ 邵琦，任穎，殷善開，等.OSAHS代謝紊亂特征及其與胰島素抵抗的關系［J］.上海交通大學學報：醫學版，2007，10 （27）：1254-1257.

［6］ Newman AB，Nieto FJ，Guidry U，et al.Relation of sleepdisordered breathing to cardiovascular disease risk factors：the Sleep Heart Health Study［J］.Am JEpidemiol，2001，154 （1）：50-59.

［7］ B?rgel J，Sanner BM，Bittlinsky A，et al.Obstructive sleep apnea and its therapy influence high density lipoprotein cholesterol serum levels［J］.Eur Respir J，2006，27（1）：121-127.

［8］ 慈書平，戴煌，倪竟全，等.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與高脂血癥關系長期隨訪研究［J］.中國臨床醫生，2013，41（7）：20-22.

［9］ Shamsuzzaman AS，Winnicki M，Lanfranchi P，et al. Elevated C-reactive protein in patients with obstructive sleep apnea［J］.Circulation，2002，105（21）：2462-2464.

［10］文磊，宋滇平，李博一，等.超敏C-反應蛋白與2型糖尿病及其大血管病變的關系［J］.中國實用內科雜志，2006，26（8）：1176-1178.

Study of relationship of obstructive sleep apnea hypopnea syndrome w ith insulin resistance，blood lipid metabolism and C-reactive protein

CAO Juan，WANG Chun，DENG Hui，ZHANG Wei，LU Bang-chao.Department of Geriatric Medicine；JIA Zeng-li. Department of Archives，Drum Tower Hospital Affiliated to Nanjing University Medical School，Nanjing 210008，China

Objective To explore the effects of obstructive sleep apnea hypopnea syndrome（OSAHS）on body insulin resistance，blood lipid metabolism and inflammatory reaction. M ethods According to the level of apnea hypoventilation index（AHI），60 subjects diagnosed with OSAHSby polysomnography（PSG）testwere divided intomildto-moderate OSAHS group and severe OSAHSgroup，and 40 subjectswithout OSAHSwere selected as control group.Body height and weight of all subjects were tested to calculate body mass index（BMI）.The sleep patterns and peripheral blood oxygen during sleeping of two groupswere compared.Fasting blood was collected for the detection of biochemical indexes，fasting insulin，fasting blood glucose and c-reactive protein（CRP）. Results The average level and the lowest level of blood oxygen of OSAHSpatientswere significantly lower than those of control group，and the decline degree ofblood oxygen of OSAHS patients was significantly related with OSAHS severity（P＜0.01）.AHI of OSAHS patients was significantly higher than that of control group（P＜0.01），and the increase degree of AHIwas significantly related with OSAHS severity. The levels of triglyceride（TG），low density lipoprotein（LDL），apolipoprotein B（apoB），body mass index（BMI）and insulin resistance（IR）of OSAHS patients were higher than those of control group，and the increase degree was significantly related with OSAHS severity（P＜0.05）.Conversely，the levels of high density lipoprotein（HDL），apolipoprotein A（apoA）of OSAHS patients were significantly lower than those of control group，especially，in the severe OSAHSgroup.Peripheral blood CRP level of OSAHS patientswas higher than that of the control goup（P＜0.05），and the degree of increase was significantly related with OSAHS severity（P＜0.05）. Conclusions OSAHS induces the body's insulin resistance and blood lipid metabolism disorder，at the same time inflammation plays a certain role.

obstructive sleep apnea hypopnea syndrome；insulin resistance；blood lipid；C-reactive protein

R 563

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.09.006

南京市醫學科技發展項目［寧衛科（2011）42］；南京市衛生青年人才培養工程（QRX11062）

210008江蘇省南京市，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院老年醫學科（曹娟，王春，鄧慧，張偉，陸邦超）；病案室（賈增麗）

張偉，Email：guyixiaocao05@sina.com

2014-11-18）