糖尿病腎病患者尿蛋白對糖化白蛋白的影響

戴靜怡　李聲宏

糖尿病腎病患者尿蛋白對糖化白蛋白的影響

戴靜怡李聲宏

目的 探討糖尿病腎病患者尿蛋白對糖化白蛋白（GA）的影響。方法 糖尿病腎病患者122例，其中腎病綜合征患者47例，非腎病綜合征患者75例，比較各組患者尿蛋白定量與GA的相關性，應用多因素回歸分析影響糖尿病腎病患者GA的因素。結果 GA與24h尿蛋白定量（UP）在腎病綜合征組明顯相關（r=-0.382，P＜0.05），在非腎病綜合征組無相關性；腎病綜合征組GA/糖化血紅蛋白（HbA1c）水平顯著低于非腎病綜合征組（P＜0.05），多因素回歸分析顯示在腎病綜合征組，僅空腹血糖（FBG）是影響GA的因素。結論 腎病綜合征水平的尿蛋白可以降低GA的數值，這種改變可獨立于高血糖對GA的影響之外，故在使用糖化血紅蛋白評估糖尿病患者血糖控制情況時，亦需考慮尿蛋白的影響。

慢性腎臟病 糖尿病 糖化白蛋白

糖尿病腎病是西方國家慢性腎臟病的首要原因，在我國，糖尿病腎病在慢性腎臟病中占有比例也越來越大。良好的血糖控制可以延緩糖尿病腎病的進展，降低心血管并發癥的發生率，提高終末期透析患者的生活質量。由于多種因素的作用，如腎臟對降糖藥物代謝與清除的減弱、貧血、促紅細胞生成素的應用等，糖尿病腎病患者的血糖控制更加困難。本文旨在探討糖尿病腎病患者尿蛋白水平對糖化白蛋白（GA）的影響。

1　臨床資料

1.1一般資料 2013年3月至2014年3月本院腎內科住院并確診的2型糖尿病腎病患者122例。其中男83例，女39例；平均年齡（62.26±12.27）歲。根據患者的24h尿蛋白定量（UP）分為3組：組1：0＜UP＜1g/24h。組2：1≤UP＜3.5g/24h。組3：UP≥3.5g/24h。診斷標準依據2007年美國糖尿病協會指南，2型糖尿病出現蛋白尿或微量白蛋白尿合并糖尿病眼底改變，或1型糖尿病病程＞10年出現白蛋白或微量白蛋白尿。部分已行腎穿刺者根據腎臟病理診斷。排除：急性腎損傷、慢性肝病、甲狀腺功能異常、急性感染、腫瘤、妊娠。三組患者一般資料比較見表1。

1.2生化指標的測量 所有患者清晨取空腹血標本，實驗室指標包括腎功能、肝功能、血常規、血脂、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、糖化白蛋白（GA），當天餐后2h取餐后血糖（PBG）標本，并收集患者24h尿液標本，血常規采用XE-5000儀器（Sysmex）測定，腎功能、肝功能、血脂、尿蛋白定量采用7600-120（Hitachi）測定。HbA1c采用高壓液相法測定（Variant Ⅱ血紅蛋白檢測儀，Bio-Rad公司），HbA1c、GA正常參考值4.3%～6.5%。采用液態酶法測定（日本旭化成制藥株式會社Lucica GA.L試劑盒，Glamour2000自動生化分析儀），GA正常參考值11%～17%。eGFR的評估根據MDRD公式計算，eGFR=170×（SCr）-0.999×（年齡）-0.176×（血清尿素氮）-0.170×（血清白蛋白）0.318×（0.762女性）。

表1　各組一般資料比較（x±s）

1.3統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件。計量資料用（）表示，組間比較用Kruskal-Wallis檢驗。組間率的比較采用Fisher確切概率法。兩變量相關性分析采用spearman相關性分析。應用多因素回歸分析的方法分析影響GA、HbA1c的因素。

2　結果

2.1GA與UP及其他指標的的相關性分析 非腎病綜合征組（組1+組2），GA與UP無明顯相關性（組1：r=0.072，P＞0.05，n=45；組2：r=-0.213，P＞0.05，n=30），但在腎病綜合征組（組3），GA隨UP的升高而降低（r=-0.382，P＜0.05，n=47）。見圖1。單因素分析，在非腎病綜合征組，GA僅與空腹血糖相關。在腎病綜合征組，GA與空腹血糖、24h尿蛋白水平、血清白蛋白水平相關（見表2）。多因素回歸分析，腎病綜合征組及非腎病綜合征組，僅空腹血糖是影響GA的因素（見表3）。

圖1　GA與UP的相關性分析。非腎病綜合征組GA與UP無相關性（A：組1：r=0.072，P＞0.05；B：組2：r=-0.213，P＞0.05），腎病綜合征組GA隨UP的升高而降低（C：組3：r=-0.382，P＜0.05）

表2　GA與其他變量的單因素相關分析

表3　GA與其他變量的多因素回歸分析

2.2GA與HbA1c的相關性分析 GA與HbA1c在非腎病綜合征組與腎病綜合征組均顯著相關（見圖2）。但非腎病綜合征組回歸方程的斜率顯著高于腎病綜合征組（2.50 VS 0.96，P＜0.05）。比較不同尿蛋白水平組GA/ HbA1c值發現，腎病綜合征組患者GA/HbA1c顯著低于非腎臟病綜合征組［（2.17±0.61） VS（2.58±0.50），（2.51±0.75）］。

圖2　GA與HbA1c的相關性分析。圈﹑虛線：非腎病綜合征：r=0.633，P＜0.001；實點﹑實線：腎病綜合征：r=0.486，P＜0.001。非腎病綜合征組回歸方程的斜率顯著高于腎病綜合征組（2.50 VS 0.96，P＜0.05）。

3　討論

GA是血中白蛋白糖基化的產物，由于白蛋白的半衰期是17～19d，故GA可反映2～3周前的血糖水平。HbA1c是血紅蛋白糖基化的產物，可反映3個月之前的血糖水平。HbA1c是目前臨床上廣泛使用的血糖評估監測指標，但HbA1c的值受貧血［1，2］、血紅蛋白病、促紅細胞生成素［3］、輸血等諸多因素的影響，研究［4］認為血液透析合并糖尿病患者，HbA1c低估了血糖的真實水平，GA能更好的評估血糖水平。然而GA的水平受白蛋白代謝率的影響，在蛋白尿性質的腎臟病患者，GA的改變可能獨立于血糖變化。

糖尿病不僅是導致慢性腎臟病（CKD）的病因，也是CKD患者重要的合并癥之一。良好的血糖控制可以延緩糖尿病腎病的進展，降低心血管并發癥的發生率，提高終末期透析患者的生活質量。HbA1c是目前臨床上使用最廣泛的血糖控制監測指標，但其值容易受血紅蛋白濃度、功能及紅細胞壽命等因素的影響，目前有部分文獻指出HbA1c可能低估血液透析合并糖尿病患者的血糖真實水平［5，6］，而GA則能更準確的反映血糖的控制情況。GA反映的是糖化白蛋白與血清總白蛋白的比例，因此GA的值不僅受血糖水平的影響，白蛋白代謝的疾病也可影響GA。肝硬化［7］、甲狀腺功能減退［8］可使白蛋白半衰期延長，從而升高GA水平，相反，甲狀腺功能亢進促進白蛋白代謝，可降低GA水平。

國外多項研究認為體重指數（BMI）是影響GA的重要因素［9，10］，與本資料結果一致，多因素回歸分析提示在全組病例及非腎病綜合征組中BMI與GA呈負相關，但在糖尿病腎病亞組，并未發現BMI與GA的相關性。BMI與GA呈現相關性的原因目前尚不明確，可能與肥胖人群白蛋白更新及代謝速度加快有關，國外報道，與非肥胖的非糖尿病兒童比較，肥胖的非糖尿病兒童的GA水平較低［11］，由此可見，GA與BMI的負相關性不僅存在于成年糖尿病患者，也存在于非糖尿病兒童。

≥Ⅳ期糖尿病腎病通常表現為大量蛋白尿，而大量蛋白尿可促進白蛋白的代謝，故在此類患者GA的值可能獨立于血糖水平而降低。本資料表明血糖水平無明顯差異時，腎病綜合征患者GA的值明顯低于非腎病綜合征患者，而HbA1c的值無明顯影響，故引起GA/HbA1c水平下降。GA與尿蛋白水平的相關性分析提示在腎病綜合征組，GA隨尿蛋白的增加而降低，在非腎病綜合征組，GA與尿蛋白無明顯線性相關，多因素回歸分析提示在全組病例，UP也是影響GA的因素。故在使用GA評估糖尿病患者血糖控制情況時，亦需考慮尿蛋白的影響。

有文獻［12］報道eGFR的降低對HbA1c存在影響，而對GA無影響，雖然這種影響較微弱。本資料中，GA與eGFR在全組及非腎病綜合征組存在線性關系，但多因素回歸分析顯示FBG、BMI是影響GA的因素，針對HbA1c的多因素回歸分析無論在非腎病綜合征組、腎病綜合征組及全組病例，僅FBG是HbA1c的影響因素。在糖尿病腎病亞組，應用多因素回歸分析影響GA、HbA1c的因素，均未發現eGFR是GA、HbA1c的影響因素，上述結果的不一致性可能是由于樣本的選擇差異所致，本研究有部分CKDⅤ期患者納入研究，促紅細胞生成素的使用也可引起HbA1c數值的降低。

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3 Ng JM， Cooke M， Bhandari S，et al. The effect of iron and erythropoietin treatment on the A1C of patients with diabetes and chronic kidney disease. Diabetes Care， 2010， 33（11）：2310～2313.

4 Peacock TP， Shihabi ZK， Bleyer AJ， et al. Comparison of glycated albumin and hemoglobin A（1c） levels in diabetic subjects on hemodialysis. Kidney Int， 2008， 73（9）： 1062～1068.

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6 Freedman BI， Shenoy RN， Planer JA， et al. Comparison of glycated albumin and he- 599 moglobin A1c concentrations in diabetic subjects on peritoneal and hemodialysis. Perit Dial Int ， 2010， 30（1）：72～79.

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8 Koga M， Murai J， Saito H， et al. Effects of thyroid hormone on serum glycated albumin levels： study on non-diabetic subjects. Diabetes Res Clin Pract， 2009， 84：163～167.

9 Koga M， Otsuki M， Matsumoto S， et al. Negative association and its related chronic inflammation with serum glycated albumin but not glycated hemoglobin levels. Clin Chim Acta， 2007， 378（1-2）： 48～52.

10 Masafumi Koga， Soeko Matsumoto， Hiroshi Saito， et al. Body mass index negatively influences glycated albumin， but not glycated hemoglobin，in diabetic patients. Endocrine Journal， 2006， 53（3）：387～391.

11 Nishimura R， Kanda A， et al. Glycated albumin is low in obese， nondiabetic children. Diabetes Res Clin Pract， 2006，71（3）：334～338.

12 Freedman BI， Shihabi ZK， Andries L， et al. Relationship between assays of glycemia in diabetic subjects with advanced chronic kidney disease. Am J Nephrol 2010，31（5）： 375～379.

Objective To test the influence of urine protein on glycated albumin in diabetic nephrology patients. Methods A total of 122 patients were enrolled in this study，of whom 47 were nephrotic-range proteinuria.The correlation between UP and GA were examined. Results The GA and GA to HbA1c ratio was signifi cantly lower in nephrotic-range proteinuria than non-nephrotic-range proteinuria，while no signifi cant difference in HbA1c or glucose levels was found.There was a signifcantly correlation between UP and GA in nephrotic-range proteinuria（r=-0.382，P＜0.001），however no signifi cant correlation was found in cases with non-nephrotic-range proteinuria. Conclusion Nephrotic-range proteinuria decreases GA values independent of the glycemic state，while nonnephrotic range proteinuria has no signifi cant infl uence on GA values in CKD patients with diabetes.

Chronic kidney disease Diabetes Glycated albumin

215000 蘇州大學附屬第一醫院