不同劑量參麥注射液聯(lián)合化療治療惡性腫瘤療效評(píng)價(jià)及對(duì)APP的影響

吳貞　丁紀(jì)元　于卓*

不同劑量參麥注射液聯(lián)合化療治療惡性腫瘤療效評(píng)價(jià)及對(duì)APP的影響

吳貞丁紀(jì)元于卓*

目的 評(píng)價(jià)不同劑量的參麥注射液聯(lián)合化療對(duì)惡性腫瘤的療效及炎癥反應(yīng)的影響。方法 選取惡性腫瘤患者38例，隨機(jī)分為參麥注射液40ml組和80ml組。治療2個(gè)周期后對(duì)其療效、卡氏（KPS）改變、毒副作用、急性時(shí)相蛋白（APP）進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果 銅藍(lán)蛋白和觸珠蛋白治療后水平明顯低于治療前，并且80ml組顯著低于40ml組（P＜0.05），CRP、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白兩組無明顯差異（P＞0.05）。參麥80ml組有效率ORR（CR+PR）為55.6%，稍優(yōu)于參麥40ml組的45%（P＞0.05），但KPS評(píng)分改善明顯優(yōu)于40ml組。兩組毒性反應(yīng)發(fā)生率相似。結(jié)論 大劑量參麥聯(lián)合化療治療惡性腫瘤，能更明顯減輕患者炎癥反應(yīng)，提高生存質(zhì)量，同時(shí)并不增加毒副反應(yīng)，值得臨床推廣。

參麥注射液 惡性腫瘤 急性時(shí)相蛋白

參麥注射液是古方“生脈散”的衍變方，由人參和麥冬兩味藥組成，具有益氣養(yǎng)陰功效。參麥注射液在體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均證實(shí)具有減毒增效的作用。近年來，參麥注射液被臨床廣泛應(yīng)用于治療惡性腫瘤，但其用藥劑量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。為此，作者采用不同劑量的參麥注射液聯(lián)合化療對(duì)惡性腫瘤的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，并通過觀察急性時(shí)相蛋白（APP）的變化以檢測(cè)其抗炎作用。

1　臨床資料

1.1一般資料 38例患者為浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科2012年1月至2013年12月收治的初治或1個(gè)月內(nèi)未行化療的復(fù)治住院患者，均經(jīng)病理學(xué)和（或） 細(xì)胞學(xué)確診，有臨床可評(píng)價(jià)的客觀指標(biāo)，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月，卡氏（KPS）評(píng)分＞60分，肝、腎及骨髓功能正常。其中男22例，女16例；年齡44～78歲，平均年齡62.5歲。其中Ⅲ期13例、Ⅳ期25例。肺癌18例、腸癌8例、胃癌12例。兩組年齡、性別、病種、KPS 評(píng)分、臨床分期等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2分組及治療 38例患者隨機(jī)分為參麥40ml組（20例）和80ml組（18例），患者在每周期化療開始同時(shí)使用參麥注射液，兩組分別使用參麥注射液40 ml/d和80ml/d，加入5%葡萄糖溶液500ml稀釋后靜脈滴注，1次/d，連續(xù)7～10d。兩組患者均接受2個(gè)周期化療。化療方案：非小細(xì)胞肺癌采用吉西他濱+ 順鉑（GP）或長(zhǎng)春瑞濱+順鉑（NP）或紫杉醇+順鉑方案，每21 d為1個(gè)周期；小細(xì)胞肺癌采用依托泊苷+順鉑（EP）方案，每21 d為1個(gè)周期；胃癌采用FOLFOX方案，每14d為1個(gè)周期或紫杉醇+順鉑，每21 d為1個(gè)周期；大腸癌采用FOLFOX方案，每14d 為1個(gè)周期。

1.3觀察指標(biāo) 客觀療效：按照WHO 實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)，治療前后對(duì)比檢查CT等，觀察腫瘤大小變化。生活質(zhì)量： 參照Kanofsky行為評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，比較治療前、治療后KPS評(píng)分，治療結(jié)束以KPS 計(jì)分增加＞10分為改善。毒副反應(yīng)：根據(jù)WHO 抗癌藥物急性及亞急性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)觀察并記錄。APP：測(cè)定血漿APP［C反應(yīng)蛋白（CRP）、銅藍(lán)蛋白（CP）、觸珠蛋白（HP）、前白蛋白（PA）、轉(zhuǎn)鐵蛋白（TRF）］治療前后變化。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1對(duì)近期療效的影響 參麥40ml組完全緩解（CR） + 部分緩解（PR） 9例，總體有效率（ORR）為45.0%，參麥80ml組CR+PR 10例，ORR為55.6%，參麥80ml組略優(yōu)于40ml組，但兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。

2.2對(duì)患者KPS評(píng)分的影響 參麥40ml組KPS評(píng)分改善13例，無改善7例；參麥80ml組KPS評(píng)分改善17例，無改善1 例。參麥80ml組可顯著改善患者的KPS行為評(píng)分，與40ml組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3兩組化療毒副反應(yīng)比較 見表1。

表1　兩組化療毒副反應(yīng)比較［n（%）］

2.4對(duì)APP的影響 見表2。

表2　治療前后APP的變化（x±s）

3　討論

大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)炎癥應(yīng)答在腫瘤發(fā)展不同階段的作用具有重要意義。炎癥可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移［1］。抑制腫瘤相關(guān)的炎癥，就可以在某種程度上抑制腫瘤。急性時(shí)相反應(yīng)蛋白是指在機(jī)體發(fā)生炎癥、感染或腫瘤等因素刺激下，血漿濃度發(fā)生改變的一系列蛋白質(zhì)，與炎癥和損傷的性質(zhì)、范圍有一定相關(guān)性。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等炎癥相關(guān)細(xì)胞因子可誘導(dǎo)患者肝細(xì)胞合成大量急性時(shí)相反應(yīng)蛋白。

不同的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白在炎癥過程中發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)。近年來研究發(fā)現(xiàn)CP在多種惡性腫瘤中有不同程度的升高［2］。所以血清CP對(duì)惡性腫瘤的療效觀察及預(yù)后評(píng)估具有一定應(yīng)用價(jià)值。HP一種由肝臟合成的APP，糖皮質(zhì)激素和IL-6參與HP最大限度的表達(dá)［3］。研究報(bào)道HP在卵巢癌、乳腺癌、肺癌、腸癌等腫瘤患者血清中均存在表達(dá)水平上調(diào)，為潛在的腫瘤血清標(biāo)志［4］。CRP是研究最早的APP，是急性時(shí)相反應(yīng)的一個(gè)極靈敏指標(biāo)。另外，PA和TRF是最常見的負(fù)性急性時(shí)相反應(yīng)蛋白。在急慢性炎癥及組織創(chuàng)傷時(shí)濃度下降，其作用機(jī)制尚不清楚，可能是濃度減少后，使更多的氨基酸合成其他正性急性時(shí)相反應(yīng)蛋白參與機(jī)體防御功能。

本資料中通過觀察惡性腫瘤患者炎癥反應(yīng)APP水平變化，評(píng)價(jià)治療效果。參麥注射液在惡性腫瘤輔助化療中的用藥劑量臨床尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。陳鈮鈹?shù)龋?］通過建立小鼠腫瘤模型，觀察參麥注射液對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)參麥低、中、高劑量組（分別為20mg/kg，40mg/kg，80mg/kg）均能抑制荷瘤小鼠的腫瘤，生長(zhǎng)抑瘤率分別達(dá)21.34%、35.37%、42.69%呈量效關(guān)系。對(duì)腫瘤小鼠生存期有明顯延長(zhǎng)作用，延長(zhǎng)率分別為31.62%、33.76%、61.75%。本實(shí)驗(yàn)將參麥注射液分為40ml組和80ml組兩種不同劑量，結(jié)果顯示正性時(shí)相蛋白，CP和HP治療后水平明顯低于治療前，并且80ml組顯著低于40ml組（P＜0.05），表明大劑量參麥組抗炎療效優(yōu)于小劑量組。這與上述文獻(xiàn)報(bào)道參麥液抑瘤作用同劑量有量效關(guān)系相符，提示適當(dāng)提高參麥注射藥的血藥濃度有可能增進(jìn)藥物抗腫瘤的療效。但治療后CRP兩組結(jié)果無顯著差異，這可能因CRP是一種非特異性蛋白，具有多種功能，雖然敏感度較高，但特異性不夠理想，且其波動(dòng)范圍較大，在同一種惡性腫瘤及各種惡性腫瘤之間CRP值升高不等。負(fù)性APP中的PA、TRF治療后也無升高趨勢(shì)，可能與化療過程機(jī)體處于高分解代謝造成的消耗性下降及創(chuàng)傷炎癥時(shí)蛋白水解酶的水解作用相關(guān)，需結(jié)合其他急性時(shí)相反應(yīng)蛋白綜合分析。

近期療效評(píng)價(jià)參麥80ml組 ORR（CR+PR）為55.6%，稍優(yōu)于參麥40ml組的45%，但兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。采用KPS評(píng)分觀察，化療后參麥80ml組的體力狀況明顯優(yōu)于40ml組，可提高患者的生存質(zhì)量，從而也提高了化療的完成率。兩組患者治療后毒副反應(yīng)相似，80ml組并未出現(xiàn)更多的藥物過敏及毒副反應(yīng)。

本文結(jié)果顯示CRP、PA、TRF特異性較差，相比CP和HP是更好的監(jiān)測(cè)腫瘤患者炎癥反應(yīng)的指標(biāo)。參麥80ml組聯(lián)合化療治療惡性腫瘤，較40ml組能明顯減輕炎癥反應(yīng)，雖兩組的ORR率并無顯著差異（P＞0.05），但大劑量參麥組能明顯提高患者生活質(zhì)量，同時(shí)并不增加毒副反應(yīng)，值得臨床推廣。對(duì)于腫瘤患者，聯(lián)合化療輔助治療時(shí)使用多少劑量的參麥注射液，需在治療允許的情況下，根據(jù)患者的各項(xiàng)指標(biāo)、全身情況等參數(shù)綜合而定。

1Hanahan D， Weinberg RA. Hallmarks of cancer： the next generation. Cell，2011， 144（5）：646～74.

2李奇?zhèn)?血清銅藍(lán)蛋白的檢測(cè)在消化系統(tǒng)惡性腫瘤診斷中的意義.當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2009， 15（31）：78～79.

3時(shí)巖，史健.血紅素結(jié)合蛋白研究進(jìn)展.現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013，28（3）：120～123.

4Park SY，Lee SH，Kawasaki N，et al.α1-3/4 fucosylation at Asn 241 of β-haptoglobin is a novel marker for colon cancer： a combinatorial approach for development of glycan biomarkers.Int J Cancer， 2012，130（10）： 2366～76.

5陳鈮鈹，李萬(wàn)里，丁志山，等.參麥總皂甙抗腫瘤作用的實(shí)驗(yàn)研究.浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)， 2006，30（3）：231～232.

310002 杭州市腫瘤醫(yī)院（吳貞 丁紀(jì)元）310009 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院（于卓）