大劑量甲鈷胺椎管內注射治療糖尿病性膀胱病55例

解放軍第323醫院(西安 710054)　毛培軍　李桂玲

劉春芳　黃　倩　王亞妮

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大劑量甲鈷胺椎管內注射治療糖尿病性膀胱病55例

解放軍第323醫院(西安 710054)毛培軍李桂玲▲

劉春芳黃倩王亞妮

目的：探討大劑量甲鈷胺椎管內注射治療難治性糖尿病性膀胱病(DCP)的療效。方法：對DCP常規藥物治療至少3個月無效的55例患者，在血糖達標基礎上，使用甲鈷胺注射液1500g /次椎管內注入，視病情3～5d后重復注射，觀察4周后的治療效果。結果：臨床治愈21例，顯效15例，好轉12例，無效7例；治愈率為38.2%。總有效率為87.3%。結論：椎管注入大劑量甲鈷胺對難治性DCP治療效果滿意，特別對尿潴留、尿失禁有顯著療效，且無明顯不良反應。

糖尿病性膀胱病(Diabetic cystopathy, DCP)是糖尿病常見的慢性并發癥之一,其發病隱匿,早期診斷困難。43%～87%的糖尿病患者可并發此癥[1]。目前臨床上多以膀胱殘留尿量(Residual urine volume，RUV)超過50ml作為DCP的診斷標準之一，但實際上RUV增加通常是DCP發展至中晚期的一個標志，其中80%的DCP患者已合并其它明顯的糖尿病并發癥[2]，治療上缺乏有效方法，特別是重癥DCP，治療更是困難。我們應用大劑量甲鈷胺椎管內注射治療難治性DCP 55例，收效良好，現報告如下。

資料與方法

1臨床資料選擇2010年1月至2014年9月住院的2型糖尿病患者 55例，其中男24例，女31例，年齡53～78歲，病程12～23年。空腹血糖11.4±3.6 mmol/L，餐后2h血糖18.5±6.8 mmol/L。膀胱殘余尿量(RUV)183～1260 ml，平均373.4±87.1 ml。尿潴留(A組,留置導尿管均超過2～3周)23例；尿失禁(B組)18例，伴大便失禁5例；排尿費力和排尿不盡、尿滴瀝(C組)14例。診斷均符合難治性DCP患者：①明確DM病史；②具有排尿啟動延遲，尿流變細，排尿不盡感；③ B超查膀胱容量超過400ml或膀胱RUV超過100ml；④排尿困難必須留置導尿管或尿失禁等表現；⑤排除前列腺、結石、腫瘤、炎癥、電解質紊亂及其他原因所致的尿潴留，尿失禁；⑥常規藥物治療(大多經過多家醫院專科住院多次)至少3個月無效。

2治療方法患者均通過胰島素強化治療，使血糖控制達標，尿潴留患者予留置導尿，膀胱沖洗，有炎癥者予以抗感染及必要的支持治療等，避免應用維生素B族及其他治療神經系統病變的藥物。經過2周的血糖洗脫期后行B超檢查，測定RUV的基線資料。行常規腰椎穿刺，測腦脊液壓力，留樣分別作腦脊液常規、生化及免疫檢查，椎管內一次性注入甲鈷胺注射液(商品名：彌可保，規格500g/ml，批號：J20040024，日本衛材株式會社生產)1500g，根據腦脊液測壓追加生理鹽水5ml以彌補腦脊液的損失，操作完后囑咐患者平臥3～4h。視病情每隔3～5d重復治療1次，4周后作B超復查膀胱RUV。因重癥難治性DCP不同患者的基線資料差別很大，研究性觀察時間跨度大，設立平行對照組非常困難，為此本研究只作自身前后對照。

3療效判定 治愈：癥狀體征消失，治療后RUV減少80%以上；顯效：癥狀體征明顯減輕，RUV減少50%～79%；好轉：癥狀體征有改善，RUV減少20%～49%； 無效：癥狀體征無明顯好轉，RUV減少不足20%。

結　果

1三組患者治療效果比較 見表1。臨床治愈21例，顯效13例，好轉14例，無效7例；治愈率為38.2%，總有效率為87.3%。其中A組的有效率及治愈率最高。甲鈷胺平均使用劑量為4472.7±178.6g。A組有8例患者在注藥后8h至1d內能自行排尿，5例在第2～8天自行排尿，9例在2～3周內均獲得明顯緩解；B組有7例患者在首次注藥1周內，尿失禁顯著減少，4例自覺好轉，追加藥物注射2次后，共有15例患者獲得明顯好轉，全部患者注藥后4周內均解除尿失禁，3例無效患者雖然尿失禁次數有明顯減少，但RUV下降不理想。該組5例大小便失禁者在注藥4～5次最長到第23天大便均能自控。有6例患者注藥后長期困擾的失眠癥明顯好轉，5例記憶力差有改善。C組相比于A、B兩組效果較差(P<0.01)。

表1　 三組患者治療效果比較 [n (%)]

注：▲ 與C組比較，P<0.01

2三組患者治療前后RUV比較 見表2。治療前三組患者RUV無明顯差異(P>0.05)，治療4周后各組RUV均顯著減少(P<0.01)。所有患者RUV平均減少190.5 ml,其中A組效果最好。

表2　三組患者治療4周后RUV比較

注：▲與治療前比較，P<0.01；★與C組比較，P<0.01

3不良反應5例患者在治療過程中出現輕度頭痛，但2～3d后均消失，主要原因是低顱壓綜合征，后期我們在椎管注射甲鈷胺后，再另加5ml生理鹽水注入，患者再無頭痛等不良反應出現。

討　論

DCP臨床分3種類型[3]：①尿潴留：由膀胱逼尿肌無力所致，表現排尿困難及下腹墜脹，由于應激，患者往往可以合并膀胱括約肌反常性痙攣進一步加重尿潴留。膀胱殘余尿量可達數百甚至上千毫升；②尿失禁型：膀胱括約肌失控及張力性溢尿；③膀胱逼尿肌與括約肌不協調引起的排尿障礙，主要表現為排尿費勁、費時，尿不盡及尿滴瀝。DCP發病機制[4]主要是由于長期高血糖引起支配膀胱尿道的外周感覺或運動神經、神經根及自主神經的細胞膜發生變性、節段性脫髓鞘、軸突變性，使神經傳導速度減慢，并最終引發糖尿病膀胱功能障礙。嚴重的難治性DCP不僅支配膀胱的神經及膀胱肌肉受損，其控制排尿反射的低級中樞及高級中樞也會同時功能受損。

甲鈷胺即甲基維生素B12，在體內無需轉化就可以直接進入神經系統參與蛋白、核酸的合成，能安全地進行多途徑注射,臨床上主要用于周圍神經病變的治療，對內臟神經病變的治療較少，也很少使用大劑量來治療，有人通過大劑量甲鈷胺(1000g)肌肉注射治療周圍神經病變取得較好效果[5]，提示甲鈷胺的治療劑量寬泛性，但通過椎管內給藥臨床少見。我們選擇椎管內大劑量用藥不僅可以直接快捷地作用于脊髓神經特別是骶神經叢，還能通過腦脊液通路快速作用于腦部的排尿中樞，以達到較肌注或靜脈注射更理想的治療效果。

甲鈷胺治療神經病變的主要機制為：①作用于Na+通道，激活神經細胞和神經膜細胞的再生；②作用于核酸水平，使氨基酸滲入神經細胞加速，神經膜細胞DNA的合成加速；③促進神經細胞由腦磷脂轉變成卵磷脂，從而促進髓鞘質的形成，修復損傷的神經纖維；④刺激軸突的再生，并促進突觸傳遞的恢復。但我們先期觀察發現，甲鈷胺靜脈或肌注給藥治療DCP短期效果并不理想，提示要通過上述作用機制來達到短期治療頑固性DCP似乎有牽強之處，說明椎管注射還可能有其他機制，特別是通過腦脊液的某些刺激機制。我們后來又比照作了同劑量的普通VB12治療也能達到類似的效果，但效果不如甲鈷胺。由于重癥難治性DCP病例數還不夠多，設立隨機對照組比較困難，還不足以對所有患者作出肯定的結論，對其機理的研究，還在進行之中。

大劑量甲鈷胺椎管內注射治療難治性CDP總有效率超過八成，特別對尿潴留、尿失禁有顯著療效，臨床操作簡便，注射次數少，成本低，無明顯不良反應。

[1] Liu G, Daneshgari F. Diabetic bladder dysfunction[J]. Chin Med J, 2014,127(7):1357-1364.

[2]衛中慶，王永勝，丁留成，等.經皮低頻脈沖電刺激治療糖尿病膀胱的臨床療效觀察[J].中華臨床醫師雜志，2013,7(3)：944-950.

[3]雙衛兵,王東文.糖尿病膀胱研究進展[J].中華泌尿外科雜志雜志，2006，27(3)：213-215.

[4]Steers WD, Tuttle JB. Mechanisms of Disease: the role of nerve growth factor in the pathophysiology of bladder disorders[J].Nat Clin Pract Urol, 2006, 3(2):101-110.

[5]高學軍.大劑量甲鈷胺聯合卡馬西平治療特發性三叉神經痛療效觀察[J]. 陜西醫學雜志,2013,42(8):1060-161.

(收稿：2015-03-20)

R587.2

Adoi:10.3969/j.issn.1000-7377.2015.09.067

主題詞 糖尿病/并發癥 膀胱疾病/病因學 膀胱疾病/藥物療法 甲鈷胺/治療應用 @椎管注射