重組人血管內皮抑素在老年惡性腫瘤胸腹腔積液治療中的研究*

陜西省人民醫院老年腫瘤科(西安710068)

李東輝　劉清娥　王海鵬　 余　 敏　蔣　潔　唐春卉　寧亞利

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重組人血管內皮抑素在老年惡性腫瘤胸腹腔積液治療中的研究*

陜西省人民醫院老年腫瘤科(西安710068)

李東輝劉清娥王海鵬 余 敏蔣潔唐春卉寧亞利

目的：探討重組人血管內皮抑素注射液在老年惡性腫瘤胸腹腔積液治療中的安全性及有效性。方法：將120例惡性腫瘤伴胸腹腔積液的老年患者分為四組進行藥物灌注：組1給予重組人血管內皮抑素注射液45～60mg；組2給予重組人血管內皮抑素注射液45～60mg+白介素-Ⅱ200μg+干擾素α-1b 300萬IU；組3給予重組人血管內皮抑素注射液45～60mg+順鉑30-40mg+白介素-Ⅱ200μg+干擾素α-1b 300萬IU；組4給予順鉑30～40mg。結果：組1～4患者的有效率分別為53.33%，60.71%，66.67%，58.62%；疾病控制率分別為73.33%，75%，78.78%，75.86%；腫瘤標志物明顯下降，組1～4分別為40%，50%，60.6%，41.4%；生活質量改善率組1～4分別為66.67%，67.85%，72.73%，65.52%。結論：重組人血管內皮抑素不論是單用或者聯合治療胸腹腔積液，是安全的、有效的，能夠提高患者的生活質量，使積液中的腫瘤標志物下降。

資料與方法

1臨床資料我科于2010年1月至2014年10月收集120例老年惡性胸腹水患者，其中男78例，女42例，年齡65～88歲，平均69歲，均經病理組織學和(或)細胞學證實為惡性胸腹腔積液，包括結直腸癌21例，肺癌12例，乳腺癌16例，胃癌14例，膀胱癌8例，前列腺癌9例，胰腺癌8例，卵巢癌12例，食管癌11例，肝癌9例所有病例均經病理組織學和(或)細胞學證實為惡性腫瘤，入組時既往有手術史者13例，有手術、化療史24例，有手術、放化療史20例，有介入治療史17例，僅有放療史15例，首診時出現胸腹腔積液31例，入組時KPS評分為50～80分，預計生存期大于3個月。

2 治療方法根據患者的經濟能力、胸腹水的嚴重程度、年齡、患者及家屬的治療意愿等因素分為4組，全組均經胸或腹部B超定位后行胸或腹腔穿刺置單腔中心靜脈導管引胸、腹水后，組1采用重組人血管內皮抑素45～60mg，胸或腹腔灌注；組2 采用重組人血管內皮抑素45～60mg+白介素-Ⅱ200μg+干擾素α-1b 300萬IU，同時胸或腹腔灌注；組3 采用重組人血管內皮抑素45～60mg+順鉑30～40mg+白介素-Ⅱ200μg+干擾素α-1b 300萬IU，同時胸或腹腔灌注；組4采用順鉑30～40mg，胸或腹腔灌注。每2周3次為1個療程，根據胸或腹水控制情況，進行2～3個療程，每療程間隔3～5d。

3療效判斷

3.1超聲檢測參照WHO 標準評價: ①完全緩解( CR) : 積液消失并至少持續> 4 周; ②部分緩解( PR) : 積液顯著減少50% 以上，并持續> 4 周; ③無效( NC) : 積液增加不超過25%或減少< 50%; ④進展( PD) : 積液增加不超過25%或伴有其他進展病灶。有效率以CR+PR來計算。

3.2 胸腹腔積液的腫瘤標志物變化：采用多腫瘤芯片的檢測方法。

3.3 生活質量(QOL)評價指標參考KPS體力狀況評分變化：以KPS增加≥10分為QOL改善，<10分為QOL穩定，KPS減少≥10分為QOL降低。

3.4 藥物毒性評價按照國際通用的NCI CTC的3.0版的分級標準評價：分為0～Ⅳ級。

4 統計學處理應用SPSS10.0統計軟件,采用χ2檢驗及秩和檢驗，以P<0.05為有顯著性差異，P<0.01為有極顯著性差異。

結　果

1 四組患者臨床療效見表1 。組1、組2、組3、組4的有效率分別為53.33%、60.71%、66.67%、58.62%，疾病控制率分別為73.33%、75%、78.78%、75.86%，說明聯合組較單藥組不論在有效率，還是在疾病控制率上，都有增高的趨勢。

2四組患者腫瘤標志物變化見表2。四組患者胸腹腔積液的腫瘤標志物檢測有不同程度的升高。通過分組治療后，腫瘤標志物明顯下降，組1占40%，組2占50%，組3占60.6%，組4占41.4%。四組數據兩兩比較，未發現顯著性差異(P>0.05)。說明四種治療方法對于腫瘤標志物的改善無明顯差異，重組人血管內皮抑素單藥或聯合治療均能使惡性胸腹腔積液升高的腫瘤標志物有一定的下降。

表1　四組患者臨床療效對比

表2　四組患者腫瘤標志物變化

3四組患者生活質量評價見表3。經過對胸腹腔積液的治療，四組患者的生活質量均有一定的提高，通過KPS評分變化，組1改善率為66.67%、組2為67.85%、組3為72.73%、組4為65.52%。

表3 　四組患者生活質量評價

4四組患者安全性分析在白細胞的變化上，以及肝毒性、心毒性、耳毒性、腎毒性等方面，均未出現Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級的不良反應；發熱方面，由于組2、組3加用白介素-2及干擾素α-1b，出現治療相關的發熱，均可耐受，Ⅱ級以上的發熱，組2為2例，組3為4例，對癥處理均好轉，未影響第二次治療；惡心、嘔吐方面，Ⅱ級以上的不良反應，組1及組2均未出現，組3為8例、組4為5例，這與組3、組4治療中加用順鉑有關。

討　論

惡性胸腹腔積液是惡性腫瘤常見并發癥之一，嚴重地影響著病人的生活質量，它的形成的機制包括[1]: ①毛細血管壁通透性增加；②胸腹腔淋巴結腫大致淋巴、血液回流受阻； ③腫瘤細胞分泌或釋放蛋白因子；④病變胸腹膜VEGF 分泌明顯增加。血管內皮生長因子( VEGF) 又稱為血管通透因子[2]，導致血管內大分子物質的滲出，是已知最強的血管滲透劑，對血管通透性比組胺大50 000 倍。VEGF 與受體結合后，通過一系列信號傳導機制導致血管內皮細胞分裂增殖，同時增加了血管通透性，使血漿蛋白外滲，為胸腹腔積液形成提供了合適的微環境。近年來的研究表明[3]：腫瘤浸潤或轉移至胸、腹膜后VEGF 水平的升高、腫瘤新生血管的生成以及血管通透性的增高等是惡性胸、腹水形成的重要機制之一。

重組人血管內皮抑素(Rhendostati，Endostar, 恩度)是目前已經上市的高效的血管生成抑制劑，在抗腫瘤血管生成的一系列環節中發揮作用。實驗表明[4]：內皮抑素具有多種抗腫瘤作用機制，包括：①通過特異地作用于新生血管的內皮細胞并抑制內皮細胞遷移，同時誘導其凋亡而發揮抗血管生成作用；②通過調節腫瘤細胞表面血管內皮生長因子的表達及蛋白水解酶的活性，多靶點發揮抗血管生成作用，間接導致腫瘤休眠或退縮；③阻礙增生內皮細胞與基質蛋白的相互作用，誘導內皮細胞凋亡，同時還可以減少Bcl-2、Bcl-xL抗凋亡蛋白，引起內皮細胞G1停滯，抑制內皮細胞增殖；④可以與VEGF、bFGF等血管生成刺激因子競爭性結合生長因子信號傳導系統中的硫酸肝素蛋白聚糖受體，從而抑制血管生成；⑤可特異性識別并結合內皮細胞表面整合素α5β1、αVβ3等，阻止內皮細胞結合細胞外基質發生黏附移行，抑制腫瘤侵襲轉移；⑥誘導黏著斑激酶及樁蛋白的酪氨酸磷酸化作用，并且促進黏著斑和肌動蛋白彈性纖維的形成，從而干擾細胞-細胞間粘附，抑制腫瘤細胞的黏附侵襲。

本研究顯示:恩度單用或聯合白介素-Ⅱ、干擾素α-1b、順鉑的各種副作用主要出現在0～Ⅰ級，僅聯合組出現Ⅱ級以上的發熱，占7%～11%，對癥處理好轉，病人完全可以耐受，未影響第二次治療，組間比較未顯示明顯差異；聯合或單用順鉑組惡性、嘔吐Ⅱ級以上發生率為33.3%～35.7%，組間比較無統計學差異，與未用順鉑組比較差異顯著；四組乏力Ⅱ級以上發生率分別為13.33%、15.38%、22.22%、21.43%，組間進行兩兩比較未見顯著性差異。綜上所述，恩度不論是單用還是聯合應用，副作用不大，耐受性良好，這與國內報道的結論相似[5]。

在生活質量的改善方面，評估各組KPS評分的變化，其改善率：組1為66.67%、組2為69.23%、組3為72.22%、組4為64.28%。雖然組間比較無顯著性差異。但我們可以看出，聯合治療組較單藥治療組生活質量的改善有增高的趨勢，單藥治療組中恩度組較順鉑組的改善更明顯。因此，恩度不論是單用還是聯合應用，生活質量均有一定的提高，在王瓊的文章中也有類似的報道[6]。

四組通過治療后，胸腹腔積液的腫瘤標志物出現不同程度的變化，明顯下降的組1占40%，組2占53%，組3占61%，組4占42.8%。盡管四種治療方法對于腫瘤標志物的改善無明顯差異，但是恩度單藥或聯合治療均能使惡性胸腹腔積液升高的腫瘤標志物有一定的下降，但是從腫瘤標志物下降≥20%比例來看，聯合組占一定優勢。

在治療效果上，聯合組有效率明顯高于單用組，而疾病控制率聯合組稍高于單用組，但組間分析均無顯著性差異。說明單用恩度治療惡性胸腹腔積液是可行的和有效的，同時在恩度的基礎上加用順鉑和(或)生物制劑可以增加療效，盡管統計學無顯著性差異，考慮這與樣本量較小有關。在使用過程中，本組研究采用的是兩周3次灌注治療的方法，較常規的每周3次(d1，d4，d7)的治療方法更適合老年患者，耐受性更好，且療效確切。在研究中，我們發現有4例患者單用恩度或順鉑得到CR的近期療效。因此，我們推斷：胸腹水患者治療藥物的療效與其作用機制有關。在患者的治療過程中能夠有針對性的選擇藥物，以達到最佳治療效果。

[1]張燕，孫耕耘. 惡性胸腔積液的臨床診斷及治療進展[J].中華肺部疾病雜志, 2013,6(1):81-84.

[2]劉維，哈敏文，殷南昌，等．恩度聯合順鉑胸腔內注射治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液臨床研究[J]．山東醫藥，2010，50(8)：79-80．

[3]胡曉蘊，吳巧珍，趙金泉. 聯合檢測胸腔積液和血清腫瘤標記物VEGF、TPS、CEA的臨床價值[J].陜西醫學雜志，2012，41(7)：795-797.

[4]姜貽乾，黃常新，李朝陽，等. 重組人血管內皮抑素聯合順鉑腹腔灌注治療惡性腹水的臨床觀察[J]. 現代腫瘤醫學，2012，20(2)：339-341.

[5]鄭勤紅,胡偉,廖小方，等.順鉑序貫恩度與單純順鉑胸腔內灌注治療惡性胸腔積液的臨床對照研究[J].腫瘤學雜志，2013，19(5): 386-389.

[6]王瓊，袁明，王南瑤，等.重組人血管內皮抑制素聯合熱療治療惡性胸腹腔積液的臨床觀察[J].實用臨床醫藥雜志, 2011,15(13): 26- 28.

(收稿：2015-04-20)

R734

Adoi：10.3969/j.issn.1000-7377.2015.09.015

*陜西省科技計劃社會發展攻關項目(2014K11-01-02-11)

主題詞 腫瘤/并發癥 胸腔積液/病因學腹腔積液/病因學 胸腔積液/藥物療法 腹腔積液/藥物療法