1例高血壓合并非ST段抬高型心肌梗死心力衰竭用藥干預和分析

張謙，李巖，匡武，張彥麗

（北京中醫藥大學東方醫院，北京100078）

1例高血壓合并非ST段抬高型心肌梗死心力衰竭用藥干預和分析

張謙，李巖，匡武，張彥麗

（北京中醫藥大學東方醫院，北京100078）

目的探討藥師在臨床治療團隊中的作用。方法藥師參與心內科1例高血壓合并非ST段抬高型心肌梗死心力衰竭患者的治療，并對其合理用藥進行分析和干預。結果藥師在優化利尿劑、他汀類藥物和β-受體阻滯劑的選擇、強化實施心力衰竭“金三角”治療方案、干預硝酸酯類藥物重復應用、倡導遵照優化藥品說明書用藥、關注患者的個體化治療等方面起到了一定作用。結論藥師參與臨床治療團隊有利于保障患者用藥安全，藥師應為臨床治療團隊中不可或缺的一部分。

藥師；心力衰竭；用藥干預和分析；治療團隊

心力衰竭（HF，簡稱心衰）是一種復雜的臨床癥候群，多出現在各種心臟疾病的終末階段，正在成為21世紀最重要的心血管病癥［1-2］。心衰的主要發病機制，一是心肌死亡（壞死、凋亡、自噬等）如急性心肌梗死、重癥心肌炎等的發生，二是神經內分泌系統過度激活所致的系統反應，其中腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）和交感神經系統過度興奮起著主要作用，切斷這2個關鍵過程是心衰有效預防和治療的基礎［3-4］。現結合我院1例高血壓合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心病）、非ST段抬高型心肌梗死心衰患者的治療過程，分析各疾病之間的相互影響和關聯性，現報道如下。

1　病例資料

患者，女，75歲，因間斷胸悶、胸痛2年，加重1 d入院。2年前活動中出現胸悶、胸痛，休息10min后可緩解，未重視，未診治。2年間，經常于活動中出現胸悶胸痛，每次持續幾分鐘至10min，休息或含服硝酸甘油后可緩解。2個月前，無明顯誘因出現胸悶胸痛，程度較前加重，持續約2 h，無大汗出，于外院就診，考慮為“急性心肌梗死（AMI）”，并行冠狀動脈造影（CAG）檢查，示“三支病變”，建議搭橋治療。因心功能較差未搭橋，于家中休養。1 d前無明顯誘因再次發作胸悶胸痛，持續約1 h后緩解，無大汗出，遂由急救車收入我院心血管內科。入院時見輕微胸悶，較前緩解，無胸痛，無喘憋氣促，無心慌汗出，可平臥，乏力，口淡無味，略感口干，納差，眠尚可，二便可。體溫（T）35.8℃，脈搏（P）78次/分，呼吸（R）20次/分，血壓（BP）151/81mmHg，心電圖示竇性心律，心率（HR）77次/分，下壁前壁導聯T波倒置，NT-pro-BNP 6 890 pg/mL。患者主訴有胸悶喘憋，聽診右肺羅音。入院診斷為心力衰竭，心功能Ⅳ級，冠心病，非ST段抬高型心肌梗死，高血壓2級（極高危組），青光眼術后。予呋塞米20mg入壺，每日1次，利尿；同時口服氯化鉀緩釋片1 g，每日3次。患者冠心病，高血壓2級，應用阿司匹林腸溶片0.1 g，每日1次；替格瑞洛90mg，每日2次；阿托伐他汀鈣片10mg，每日1次；酒石酸美托洛爾片25mg，每日2次；福辛普利鈉片10 mg，每日1次。患者心電圖廣泛導聯ST段壓低，口服硝酸甘油后緩解，考慮與心肌缺血有關，予單硝酸異山梨酯注射液40mg泵入，同時口服單硝酸異山梨酯緩釋片40mg，考慮其療程較短，晚間予單硝酸異山梨酯片20mg，每晚1次，擴冠，減輕心臟前后負荷。

2　用藥干預和分析

2.1利尿劑的優化選擇

患者胸悶喘憋，心衰癥狀明顯，右肺羅音，醫囑呋塞米20mg，每日1次入壺。心衰治療上，所有有體液潴留證據的心衰患者均應給予利尿劑，指南推薦的袢利尿劑為呋塞米和托拉塞米。在2種利尿劑的選擇上，藥師給予如下建議：相對于托拉塞米，呋塞米有導致耳鳴、聽力下降或暫時性耳聾的風險，這與其能引起內耳淋巴液電解質成分改變或與耳蝸管內基底膜上的毛細胞受損有關［5］。托拉塞米為新一代高效袢利尿劑，利尿作用強大且持久，具醛固酮拮抗作用，雙重排鈉，相對保鉀，耳毒性低，長期應用不易產生利尿抵抗，為頑固性心衰的一線用藥［6］。藥師認為，托拉塞米獨具的醛固酮拮抗作用非常適用于老年心衰患者，其相對保鉀作用，更不易引發老年耳聾、耳鳴等不良反應。藥師建議將呋塞米注射液改為托拉塞米注射液，醫生采納。

2.2袢利尿劑的應用和補鉀

患者入院時水腫，應用袢利尿劑，并予氯化鉀緩釋片（1 g，每日3次，口服）預防低血鉀。緩釋片為氯化鉀臨床新劑型，緩釋輔料能使片中氯化鉀在胃腸道中緩慢均勻釋放，從而穩定血鉀濃度，避免血鉀過高；緩釋劑型能延長藥效，提高生物利用度。我院心內科應用袢利尿劑常規給予氯化鉀緩釋片1 g、每日3次預防低血鉀。藥師就此問題多次與醫生溝通，并予以干預，因為我院使用的氯化鉀緩釋片（商品名補達秀）藥品說明書中提示：成人1次1 g，早晚各1次。醫生認為成人每日常規需鉀量為3～4 g，故1次1 g，每日3次更合理。后查閱書籍，成人每日需鉀量確為0.4mmol/kg，即3～4 g/d。腎臟為主要排鉀器官，腎臟對鉀的排泄方式為多攝多排，少攝少排，不攝也排［1］。世界衛生組織（WHO）發布的1份鉀鹽攝取指南中也提到，建議成人每日鉀元素攝取量應至少3 510mg。藥師贊同每日補鉀3～4 g的觀點，但考慮為非禁食患者，鉀元素可從食物來源中獲取，且患者目前服有血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）類藥物，有一定保鉀作用，推薦按說明書用藥。醫生表示理解，但未修改醫囑，解釋為氯化鉀緩釋片每日3次給藥為科里常規治療方法，一直未發生高鉀不良反應；再則，患者住院期間血鉀監測為常規，一般每隔3天1次，也能保證及時發現血鉀異常，及時處理。

2.3單硝酸異山梨酯注射液與口服片劑的重復應用

患者曾外院就診，考慮AMI，并行CAG檢查，提示“三支病變”。入院后給予單硝酸異山梨酯注射液40mg泵入擴冠，同時給予單硝酸異山梨酯緩釋片40mg、每日1次、口服。醫囑顯示“考慮到單硝酸異山梨酯緩釋片療程較短，予單硝酸異山梨酯片20mg睡前口服”。患者冠心病、三支病變合并心衰，應用硝酸酯類藥物非常適宜。硝酸酯類藥物為非內皮依賴性血管擴張劑，無論內皮細胞功能和結構是否正常，均可發揮明確的血管平滑肌舒張效應。硝酸酯通過釋放一氧化氮（NO）刺激鳥苷酸環化酶，使環磷酸鳥苷（cGMP）濃度增加，降低細胞內Ca2+濃度，致血管平滑肌舒張，而使靜脈擴張，減少回心血量，減低心臟前負荷；擴張外周阻力動脈，減低心臟后負荷作用［7］。但該病例醫囑單硝酸異山梨酯（ISMN）與口服制劑同時使用，藥師認為屬重復用藥。硝酸酯類藥物靜脈應用建議中提示，硝酸酯類藥物應低劑量起始，逐漸調整劑量至癥狀、體征改善或達到降血壓效應［8］。既要避免應用不足，也要避免應用過度；既要考慮療效，也要考慮耐受性。藥師認為，硝酸酯類血管擴張劑易致低血壓，呈劑量依賴型，這種靜脈制劑和口服制劑同時給予的方法是不適宜的。醫生表示接受，解釋為醫囑為不同醫生下達，沒有兼顧全面。

在靜脈硝酸酯類制劑中，硝酸甘油、硝酸異山梨酯和單硝酸異山梨酯的藥代動力學特點見表1［8］。單硝酸異山梨酯片/緩釋片說明書示，ISMN為硝酸異山梨酯的主要活性代謝產物，口服吸收迅速、完全，無肝臟首過效應，生物利用度近100%。由表1可見，ISMN的靜脈制劑給藥后無論是起效時間、達峰時間還是達穩態時間均明顯遲于同等劑量的口服制劑，故靜脈給予硝酸酯類制劑應以硝酸異山梨酯注射液為宜。我院硝酸異山梨酯注射液每支10 mg的10.12元，較單硝酸異山梨酯注射液每支20 mg的26.99元，無論從藥效學還是經濟學方面考慮都具有優勢，但由于該品種滯銷而不再購進。對于優良制劑應加大宣傳力度，為臨床提供價廉而療效確切的藥品；宣傳藥品藥理學特性，特別是闡述同類制劑中藥理學作用的異同點，為醫生遴選提供依據，也應成為藥師在治療團隊中的價值所在。

表1　不同硝酸酯靜脈制劑藥代動力學特點

對于上述情況，醫生停用了靜脈單硝酸異山梨酯，沿用晨起口服ISMN緩釋片40mg，聯合睡前口服常釋片20mg。ISMN緩釋片說明書中雖規定于每日晨起服用1片；病情嚴重者，可每日晨起服2片。但考慮到ISMN雖為緩釋劑型，其釋放時間也只達10 h，做不到長效24 h穩態血藥濃度；再則，患者應用擴血管藥物癥狀改善非常明顯，故暫同意夜間加服ISMN常釋片20mg，但只為臨時給藥，須視患者情況及時調整，不能作為長期醫囑服用。囑服藥期間一定嚴密監測患者血壓；針對該患者為青光眼術后，建議服用ISMN期間定期門診測眼壓，注意硝酸酯類藥物對房水生成的影響；另外，任何硝酸酯類制劑連續應用48～72 h后，均可產生耐藥，過渡至口服給藥后，應注意間歇給藥，即24 h內至少保證6 h無藥期，可減緩耐藥［8］。

2.4醛固酮受體拮抗劑的適時加入

患者入院給予NT-pro-BNP 6 890 pg/mL，胸悶喘憋，右肺羅音，心衰癥狀明顯。血肌酐（SCr）67.9（45～84）μmol/L，血清K+4.29（3.5～5.5）mmol/L，目前改善心衰癥狀的藥物有福辛普利鈉片10mg，每日1次，酒石酸美托洛爾片25mg，每日2次，ISMN緩釋片40mg，每日1次，托拉塞米注射液10mg，每日1次，地高辛片0.125mg，每日1次。藥師建議，加入醛固酮受體拮抗劑螺內酯20mg，每日1次。醛固酮對心肌重構，特別是對促進心肌細胞纖維化的影響獨立或疊加于血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的作用［9］。衰竭心臟心室醛固酮生成及活化增加，且與心衰嚴重程度呈正相關。長期應用ACEI或ARB類藥物的初始階段，醛固酮可降低，但隨后易出現“逃逸現象”。因此，加用醛固酮受體拮抗劑，可抑制醛固酮的有害作用，對心衰患者有益。目前，國內外及新指南對醛固酮受體拮抗劑適應證的推薦，已從心功能Ⅲ/Ⅳ級擴大到心功能Ⅱ級。所有已用ACEI/ARB和β-受體阻滯劑的患者，如仍持續有癥狀（NYHAⅡ-Ⅳ級）且EF≤35%，推薦使用（Ⅰ類，A級）。在ACEI和β-受體阻滯劑聯用的“黃金搭檔”基礎上加用醛固酮受體拮抗劑，拮抗神經內分泌因子的釋放，三藥合用可謂“金三角”組合［9］。藥師的建議醫生采納。藥師提醒，心衰治療的“金三角”組合里，由于同有保鉀作用的ACEI和醛固酮受體拮抗劑，臨床應嚴密監測血鉀水平和腎功能，醫生表示認可。

2.5優化他汀類藥物的選擇

患者患冠心病，應用他汀類調脂藥物調脂、穩定斑塊、抗氧化應激、抗炎性反應，在冠心病治療上必不可少。他汀類藥物，HMG-CoA還原酶抑制劑，通過競爭性抑制內源性膽固醇合成限速酶（HMG-CoA還原酶），阻斷細胞內羥甲戊酸代謝途徑，使細胞內膽固醇合成減少，降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，從而顯著減少動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）事件［10］。該患者，女，75歲，冠心病三支病變合并心力衰竭。LDL-C 2.87（2.07～3.37）mmol/L，目前口服阿托伐他汀鈣片10mg，每日1次。藥師建議，將阿托伐他汀鈣片10mg，每日1次，改為瑞舒伐他汀鈣片10mg，每晚1次，有三方面原因。首先，動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）包括冠心病、動脈粥樣硬化性卒中和外周血管疾病。患者目前的LDL-C水平為2.87mmol/L，據《2014中國膽固醇教育計劃血脂異常防治專家建議》推薦，該患者ASCVD診斷明確，LDL-C應降至1.8mmol/L以下，建議加大他汀類調脂藥調脂力度。有資料顯示，阿托伐他汀10 mg對LDL-C的降幅為38%，而瑞舒伐他汀10mg降幅可達47%［11］。其次，雖阿托伐他汀和瑞舒伐他汀同為HMG-CoA還原酶抑制劑，但在藥代動力學方面存在細微差異。阿托伐他汀為脂溶性他汀類藥物，經CYP3A4代謝，蛋白結合率大于98%，特別是本例患者體重較輕，使用阿托伐他汀這類蛋白結合率較高的藥物，易增加他汀類藥物肝臟毒性、橫紋肌溶解等的不良反應［12］。而瑞舒伐他汀鈣片為經腎臟代謝的水溶性他汀類藥物，與經肝臟代謝的藥物發生相互作用和不良反應較少［13］。

更換瑞舒伐他汀鈣片10 mg，每晚1次，囑睡前服，藥師考慮機體膽固醇的合成呈晝夜節律性變化。這與體內HMG-CoA還原酶的活性變化相一致。該酶活性1 d中以午夜12點為最高峰；中午活性最低；鑒于肝臟合成膽固醇主要在夜間，故睡前服藥有助于提高療效［14］。考慮到瑞舒伐他汀鈣片藥品說明書中提示“本品可在一天中任何時候給藥”，可待患者LDL-C水平達標后，與其他降壓藥物一起晨服，提高患者服藥依從性。

2.6關注病情變化，注意個體化給藥原則

地高辛的個體化給藥劑量：患者為75歲老年女性，高血壓、冠心病、非ST段抬高型心肌梗死、心力衰竭、心功能Ⅳ級。入院時病情不平穩，肺部羅音，浮腫，下壁前壁導聯T波倒置，NT-pro-BNP 6 890 pg/mL，LVEF 25%。服用地高辛0.125mg，每日1次。考慮到患者病情不穩定，射血分數低，醫生欲加量地高辛至0.25mg，每日1次，藥師阻攔。地高辛為洋地黃苷類正性肌力藥物，其減慢心率降低耗氧、增加心肌收縮力分別由興奮迷走神經、作用于Na+，K+-ATP酶，促進心肌細胞內鈣離子濃度而實現。考慮到心力衰竭為復雜的臨床癥候群，多出現在各種心臟疾病的終末階段，神經內分泌激活及心肌重構為心力衰竭的主要病理生理改變［2］。大量循證醫學證據表明，洋地黃的應用對患者的預后沒有改善，一味地增加洋地黃苷類藥物的用量，有加重心衰風險的可能。且地高辛治療窗窄，藥物濃度易受年齡、合并癥、生理病理狀態、合并用藥因素影響。其中，高齡、女、低氧、低鉀、腎功能不全等對地高辛影響較顯著［15］。結合本例患者，女性，75歲，血肌酐67.9（45～84）μmol/L，體重54 kg，建議地高辛用量0.125 mg，每日1次，不變。《心血管疾病藥物治療與合理用藥》一書中也提到有關地高辛的劑量應遵循“70原則”。即，符合下列條件之一者劑量減少至0.125 mg/d：年齡大于70歲；體重小于70 kg；或肌酐水平大于70μmol/L［13］。醫生表示贊同，繼續觀察，視患者病情擇機調整。

β-受體阻滯劑劑型的優化選擇：患者經在院治療后，心衰癥狀得到控制，LVEF由入院時的25%逐步提升至46%。藥師提示，此時患者心衰癥狀控制平穩，幾乎無水鈉潴留現象，建議酒石酸美托洛爾片25mg，每日2次，改為琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5mg，每日1次。美托洛爾是一種選擇性的β1-受體阻滯劑，其對心臟β1受體作用所需劑量低于對外周血管和支氣管的β2受體作用劑量，即β1受體選擇性呈劑量依賴性。琥珀酸美托洛爾緩釋片與酒石酸美托洛爾平片比較，由于緩釋片血藥濃度的峰值明顯低于同劑量的普通平片，提示，緩釋劑型有著相對更高的β1受體選擇性。中華醫學會心血管病學分會編輯的《中國心力衰竭診斷和治療指南》（2014版）里也推薦使用美托洛爾緩釋片。部分患者治療開始時可用酒石酸美托洛爾片過渡，絕大多數臨床研究均采用琥珀酸美托洛爾緩釋片，琥珀酸美托洛爾緩釋片比酒石酸美托洛爾證據更充分［9］。對于藥師的建議，醫生予以采納。

老年患者的血壓控制：患者應用ACEI、β-受體阻滯劑、螺內酯調節神經內分泌因子，抑制心室重構，改善心衰癥狀。1周后羅音基本消失，水腫控制，此刻更應關注患者的血壓情況。老年高血壓特點為收縮壓增高、舒張壓下降，脈壓增大；血壓波動大，易出現體位性低血壓及餐后低血壓；血壓晝夜節律異常等［16］。老年人降壓應強調收縮壓達標，避免過度降壓造成的臟器血流灌注不足。老年高血壓患者的降壓目標應為150/90mmHg以下，如能耐受可降至140/90mmHg以下；80歲以上高齡老年患者降壓目標應在150/90mmHg以下，進一步降壓是否可使患者更多獲益尚需更多臨床研究證實［17］。目前，患者肺部羅音消失，水腫消失，病情控制平穩，血壓多在138～145/58～64mmHg范圍，血壓控制良好。藥師建議停用靜脈用托拉塞米，過渡到口服呋塞米20mg，每日1次，其最終能以噻嗪類中效利尿劑12.5mg/d控制血壓。

3　討論

綜上所述，藥師在優化利尿劑、他汀類藥物和β-受體阻滯劑的選擇、強化實施心力衰竭“金三角”治療方案、干預單硝酸異山梨酯類藥物重復應用、倡導優化說明書用藥、關注患者個體化治療等方面起到了一定作用。但也發現了一些不足，特別是藥師對臨床知識的匱乏，造成了與醫生溝通的直接障礙。故臨床藥師一方面應積極補充臨床專業知識，另一方面應虛心聽取臨床醫師的意見。大膽提出問題，大膽交流，只有在不斷交流碰撞中才能得到更加有效的提升。

在整個病例的分析和干預中，藥師多用到教科書、藥品說明書、臨床診療指南等資料，而第一手資料相對不足。這與我院臨床藥師參與臨床的體制有關，建議加大藥師參與臨床力度，解放藥師過于繁重的事務性工作，保障藥師深入臨床工作的時間，這也是讓藥師能真正融入醫護治療團隊的一個重要前提。

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R969.3；R952

A

1006-4931（2015）24-0187-03

張謙（1980-），女，北京人，主管藥師，大學本科，研究方向為臨床藥學，（電子信箱）appealcom@sohu.com。

2015-07-14）