藥物聯合左炔諾孕酮宮內緩釋系統治療子宮腺肌病臨床評價

孫磊，徐可，龔健

（江蘇省無錫市婦幼保健院，江蘇無錫214002）

藥物聯合左炔諾孕酮宮內緩釋系統治療子宮腺肌病臨床評價

孫磊，徐可，龔健

（江蘇省無錫市婦幼保健院，江蘇無錫214002）

目的探討達英-35、孕三烯酮聯合左炔諾孕酮宮內緩釋系統（LNG-IUS）治療子宮腺肌病的臨床療效。方法選取醫院2008年2月至2013年12月收治的78例子宮腺肌病患者，按給藥途徑分為對照組（LNG-IUS）、達英組（達英-35+LNG-IUS組）、孕三烯酮組（孕三烯酮+LNG-IUS組）。結果根據痛經緩解程度分析，對照組6個月后隨訪所有患者重度轉為中度、輕度或消失，36個月、48個月隨訪痛經無加重；達英組1個月后隨訪12例重度轉為中度或輕度，6個月隨訪全部轉為輕度或消失，36個月、48個月隨訪痛經無加重；孕三烯酮組1個月后隨訪所有重度轉為輕度或消失，36個月、48個月隨訪痛經無加重。分析月經量發現，對照組1個月后隨訪月經過多全部轉為正常或過少，3個月復查時月經量繼續減少，長期隨訪病情穩定；達英組1個月后隨訪所有月經過多轉為中度或輕度，后長期隨訪月經量持續減少；孕三烯酮組1個月后隨訪所有月經過多者均轉為正常或過少，長期隨訪病情穩定。結論藥物聯合LNGIUS對子宮腺肌病的痛經及月經過多在短期有明顯的緩解作用，但長期應用三組患者的痛經程度及月經量無差異。

子宮腺肌病；痛經；月經過多；左炔諾孕酮；宮內緩釋系統

子宮腺肌病是育齡婦女常見病，一般以進行性痛經、月經量過多、不孕為主要癥狀。既往有藥物保守治療和根治手術治療，但都有一定的局限性，藥物治療不良反應大，不適合患者長期使用；而根治手術治療可能引起內分泌失調，降低患者的生活質量，尤其不適合年輕未育患者。隨著臨床研究的不斷進展，放置左炔諾孕酮宮內緩釋系統（LNG-IUS，商品名曼月樂）治療子宮腺肌病，對控制痛經、治療月經過多等有效果［1］。由于其每日僅在宮腔內釋放20μg左炔諾孕酮，需要1～3個月痛經及月經過多癥狀緩解才比較明顯［2］，同時由于子宮腺肌病本身可能宮腔較大較深，導致放置LNG-IUS后環的脫落率、陰道點滴出血的發生率高于正常使用其避孕的人群，因此影響了患者的醫從性和繼續使用率。本研究觀察了達英-35和孕三烯酮聯合LNG-IUS治療子宮腺肌病的臨床療效，效果顯著，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2008年2月至2013年12月于我院就診的子宮腺肌病患者78例，年齡27～51歲，平均40.1歲。納入標準：有進行性加重痛經，伴或不伴月經量過多等臨床癥狀；子宮呈均勻球形增大，質地硬，但不超過孕9周大小；經陰道彩超示符合子宮腺肌病影像學特征。排除標準：合并子宮肌瘤；近期均無生育要求；肝腎功能，凝血功能正常；無血栓性疾病；無近期激素服用史；均行宮頸細胞學檢查排除宮頸惡性病變，月經過多者行診刮排除子宮內膜惡性病變、行乳房彩超或乳房鉬靶排除乳房惡性病變；放置LNG-IUS前均先行婦科檢查，排除其他放置LNGIUS的禁忌證。所有患者均詳細告知放置LNG-IUS可能出現的情況，簽訂知情同意書。所有患者隨機分成對照組、達英組和孕三烯酮組。

1.2方法

對照組單獨放置LNG-IUS；達英組放置前口服達英-35（月經第5天起服用，每日1次，服用21 d）并于3個月后放置LNGIUS；孕三烯酮組放置前口服孕三烯酮（商品名內美通，2.5mg，每周2次）并于3個月后放置LNG-IU。按操作指南，于月經第5～7天由專人宮腔內放置LNG-IUS，確認位置正常，距宮頸口3 cm處剪斷尾絲。

1.3觀察指標與療效判定標準

患者放置LNG-IUS后于1，3，6，12，24，36，48，60個月隨訪，平均隨訪時間（14.8±5.7）個月，由專人負責復查并記錄月經周期、月經量、痛經程度，B超示子宮大小、環位置及是否脫落情況，記錄陰道點滴出血情況。痛經程度評分：采用國際通用的慢性疾病分級評分標準，疼痛視覺模擬評分（VAS）法來評估痛經程度，標尺左端為0，代表無痛；右端為10，代表疼痛無法忍受。0分為無痛，1～3分為輕度，1～7分為中度痛，1～10分為重度痛。痛經癥狀改善情況：完全緩解為痛經癥狀完全消失；明顯緩解為痛經分級降低2個或2個級別以上，但痛經未完全消失；部分緩解為痛經分級降低2個級別以內；無效為痛經分級無降低；復發為痛經癥狀一度緩解或消失，后又出現且程度同LNG-IUS放置前。月經量評分：記錄每次月經量，采用衛生巾用量來計算月經量的多少，每次用量大于2包（10片裝）衛生巾，每片均濕透，即為經量過多；每次少于1包，則為經量過少［3］。

1.4統計學處理

采用Stata 10及SAS 8.02統計系統分析，顯著性差異采用Wilcoxon秩和檢驗、方差分析、確切概率法。P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

第1個月，達英組有12例從重度痛經轉為中度或輕度，到6個月時全部轉變成輕度或無痛。第12個月和第24個月時，有1例為中度痛經，考慮其半年時未來隨訪，36個月、48個月及以后隨訪未有病情反復。孕三烯酮組在第1個月中，重度痛經患者即全部轉變為輕度或痛經消失，36，48個月及以后長期隨訪病情未有反復。對照組在半年后所有重度痛經轉為中度，輕度或消失，36，48個月隨訪病情無反復。孕三烯酮組和達英組較未口服藥物直接放置的對照組，痛經程度在第1個月時減輕明顯，有優勢，但第6個月后均無差異，長期亦無差異。第1個月孕三烯酮組和達英組較對照組痛經程度減輕明顯（P<0.05）；第6個月；第12，24，36，48個月時三者無差異（P>0.05）。

達英組在第1個月即所有月經過多轉為中度或輕度，后長期隨訪月經量持續減少；孕三烯酮組在第1個月隨訪時所有月經過多者都轉為中度或輕度，后長期隨訪，病情穩定，未用藥組在第1個月重度全部轉為中度或輕度，3個月復查時月經量繼續減少，后長期隨訪病情穩定。口服達英組在第1個月隨訪時出現月經淋漓癥狀1例，在3個月隨訪時出現閉經4例，在36個月隨訪時出現閉經13例。口服孕三烯酮未出現月經淋漓情況，在1年隨訪時出現閉經2例，未用藥組在1個月隨訪時出現月經淋漓2例，3個月時隨訪出現月經淋漓4例，24個月后未有月經淋漓出現，有5例出現閉經。口服達英、孕三烯酮和未用藥直接放置LNGIUS比較，在月經量減少方面前后自身比較均有明顯差異，但組間比較無明顯差異，即放置前口服達英或孕三烯酮與未服藥者在月經量減少方面無差異，但達英組出現月經淋漓癥狀者少，閉經情況多。與治療前比較，第1，3，6，12，24，36，48個月達英組、孕三烯酮組和對照組在月經量減少均有顯著差異（P<0.01），組間比較無明顯差異（P>0.05）。結果見表1。達英組在上環1年后出現環脫落1例，孕三烯酮組在放環4個月內出現環下移2例，經上推后好轉，對照組在放環3個月內出現環脫落2例，環下移2例，放環2年后出現環下移1例，經上推后好轉。可見，口服達英或孕三烯酮可減少環脫落發生率。

3　討論

LNG-IUS是新型T形宮內節育器，含左炔諾孕酮52mg，在宮腔內每24 h釋放20μg左炔諾孕酮，可長達5年。其作用機制為宮內放置LNG-IUS后，局部高濃度的左炔諾孕酮通過對子宮內膜腺體和間質產生直接作用使內膜萎縮，也可調節子宮內膜雌孕激素受體的表達，使內膜對循環中的雌激素反應下降，間接抑制子宮內膜增殖，減少內膜出血的刺激，從而控制痛經的癥狀［4］，減少月經量甚至引起閉經，同時減少內源性前列腺素Ⅰ2和血栓素A2的產生，進一步緩解痛經［5］。

孕三烯酮具有抗孕激素和抗雌激素的作用，并有弱的雄激素活性，能抑制卵泡刺激性素/黃體生成素（FSH/LH）的釋放，抑制卵巢分泌功能，降低血清雌激素和孕激素的水平。能直接作用于子宮內膜和異位子宮內膜受體，從而使子宮內膜和異位子宮內膜萎縮。且孕三烯酮可通過抑制卵巢功能，減少雌激素的產生，并通過其抗雌激素作用誘發子宮肌內異位內膜萎縮，從而縮小病變范圍或使病灶消失，子宮體積隨之縮小或恢復正常。達英-35的主要作用是抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，抑制卵巢排卵，降低雌激素水平，使異位的子宮內膜萎縮壞死，從而減少月經量，而月經量減少甚至閉經，又可使內源性因子如前列腺素Ⅰ2和血栓素A2進一步減少，從而使痛經得到改善。已經萎縮的受藥物作用的子宮內膜在宮腔放置LNG-IUS后，在局部高濃度的左炔諾孕酮的直接刺激作用下，持續發生萎縮，子宮內膜間質也在局部高濃度的左炔諾孕酮的直接刺激下繼續發生萎縮，子宮內膜對血循環中的雌激素的反應能力進一步下降，間接抑制子宮內膜增殖，從而持續減輕痛經的癥狀，使藥物減輕痛經的效果得以繼續鞏固并加強。本研究結果顯示，放置前口服達英，可以有效減少放置LNG-IUS初期點滴出血癥狀。口服孕三烯酮可以明顯減輕痛經，第6個月時痛經評分各組無明顯變化。考慮LNG-IUS放置6個月后可能已經開始獨立地發揮作用，口服藥物發揮的作用也已消失殆盡。LNG-IUS在臨床上用于治療子宮腺肌病已越來越顯示其獨特優勢，放置LNG-IUS早期主要的不良反應不規則和/或點滴陰道出血。據報道宮內放置左炔諾孕酮3～6個月有經期和周期的改變，出現不規則出血［6］。使用前口服達英-35可減少陰道點滴出血的不良反應，使用前口服孕三烯酮可明顯減輕痛經癥狀，減少環脫落率，提高患者依從性，值得臨床推廣。

表1　3組患者痛經改善程度和月經量比較（例）

［1］李春花.左炔諾孕酮宮內緩釋系統在治療子宮腺肌病的臨床運用價值探討［J］.吉林醫學，2011（32）：491.

［2］米建鋒.屈螺酮炔雌醇片預防左炔諾孕酮宮內節育系統引起不規律陰道出血的療效觀察［J］.臨床合理用藥，2013（6）：21-22.

［3］陳春林，劉萍，呂軍.子宮動脈栓塞術在子宮腺肌病治療中的應用［J］.中華婦產科雜志，2002（37）：77-79.

［4］Mc Gaviganc J，Dockey P，Metaxa-Mariatou V，et al.Hormonallymediated disturbance of angiogenesis in the human endometrium after exposure to intrauterie levonorgestrel［J］.Hum Reprod，2003，18（1）：77-84.

［5］韓字研.現代口服避孕藥除避孕外的婦科臨床應用［J］.實用婦產科雜志，2009，25（2）：71-73.

［6］Bragheto AM，Caserta N，Bahamondes L，et al.Effectiveness of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in the treament of adenomyosis diagnosed and monitored by magnetic resonance imaging［J］.Contraception，2007，76（3）：195-199.

R969.4；R984

A

1006-4931（2015）24-0151-02

孫磊（1979-），女，碩士研究生，主治醫師，研究方向為婦科內分泌；徐可，大學本科，主治醫師，主要從事婦科診療工作，本文通訊作者，（電子信箱）coco2133@aliyun.com。

2015-08-13）