雷洛昔芬與克羅米芬治療多囊卵巢綜合征的療效對比

魏建勛

（延安大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西延安716000）

雷洛昔芬與克羅米芬治療多囊卵巢綜合征的療效對比

魏建勛

（延安大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西延安716000）

目的比較雷洛昔芬與克羅米芬治療多囊卵巢綜合征（PCOS）的臨床療效及對排卵的促進作用。方法將86例患者隨機分為A組和B組，各43例。A組和B組分別于月經(jīng)第5天給予雷洛昔芬和克羅米芬治療。月經(jīng)第12天通過B超檢查監(jiān)測卵泡及子宮內(nèi)膜情況，當卵泡直徑超過18mm、子宮內(nèi)膜厚度超過7mm時，肌肉注射人絨毛膜促性腺激素（HCG）5 000～10 000 U誘發(fā)排卵。結(jié)果HCG注射日A組患者子宮內(nèi)膜厚度明顯高于B組（P＜0.05）；與B組相比，A組雌二醇（E2）、促黃體生成素（LH）均有明顯改善（P＜0.05）；HCG注射48 h后，A組排卵率明顯高于B組（P＜0.05）；兩組患者成熟卵泡數(shù)量、卵泡成熟時間相當（P＞0.05）；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論雷洛昔芬能改善PCOS患者的性激素指標，對子宮內(nèi)膜不良反應(yīng)較小，具有較好的促排卵作用，且臨床不良反應(yīng)較少，安全性較高，值得進一步研究。

雷洛昔芬；克羅米芬；多囊卵巢綜合征；促排卵

多囊卵巢綜合征（PCOS）在育齡期女性發(fā)病率高達5%～10%，在不排卵性不孕癥中占50%～70%［1］，且呈逐年上升趨勢。目前，PCOS臨床促排卵藥物主要為克羅米芬、達英-35、來曲唑等，但不良反應(yīng)較多，嚴重者可引起卵巢過度刺激綜合征（OHSS）。雷洛昔芬與同類選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）相比，具有半衰期短、安全性好、臨床不良反應(yīng)較少等優(yōu)點，可提高絕經(jīng)前女性促卵泡生成激素（FSH）水平，并推斷其可能具有與克羅米芬相似的作用［2］。為此，筆者探討了雷洛昔芬對POCS患者激素水平、卵泡及子宮內(nèi)膜厚度的影響，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇我院2013年7月至2014年12月收治的PCOS患者86例，均符合婦科內(nèi)分泌協(xié)會推薦《鹿特丹PCOS診斷標準（2003版）》［3］：稀發(fā)排卵或無排卵；臨床和（或）生化有高雄激素的表現(xiàn)；超聲檢查符合卵巢多囊性改變（一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9mm的卵泡不少于12個，和（或）卵巢體積增大不少于10mL）；符合上述3項中任何2項者。納入標準：符合PCOS征診斷標準；體重指數(shù)（BMI）＜28 kg/m2；至少有一側(cè)輸卵管保持通暢；糖耐量水平正常；3個月內(nèi)未使用過促排卵藥物治療；患者知情并簽署同意書。排除標準：內(nèi)外生殖器發(fā)育異常；其他原因引起的排卵障礙或激素水平異常；子宮肌瘤、卵巢囊腫、輸卵管積水；甲狀腺疾病或糖尿病等內(nèi)科病史；心、肝、腎功能嚴重不全；對研究藥物過敏。將86例患者隨機分為A組和B組，各43例。A組患者年齡22～35歲；PCOS病程2～9年。B組患者年齡22～36歲；PCOS病程2～10年。兩組患者平均年齡、BMI、基礎(chǔ)激素水平［孕酮（P）、雌二醇（E2）、FSH、促黃體生成素（LH）、睪酮（T）］均無明顯差異（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1　兩組患者一般資料比較（±s，n=43）

表1　兩組患者一般資料比較（±s，n=43）

項目平均年齡（歲）平均病程（年）BMI（kg/m2）基礎(chǔ)激素水平P（ng/mL）E2（pg/l）LH（IU/L）FSH（IU/L）T（nmol）A組27.56±3.71 4.10±2.51 26.82±2.96 0.29±0.05 186.32±8.75 13.21±1.90 6.45±2.21 3.16±1.57 B組27.32±3.04 3.82±2.85 26.24±2.75 0.27±0.09 194.85±9.85 12.83±1.48 5.98±2.19 2.74±1.21

1.2方法

A組患者于月經(jīng)周期第5天開始口服鹽酸雷洛昔芬片（商品名貝邦，江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，國藥準字H20050899，規(guī)格為每片60 mg）120 mg，每日1次，連續(xù)用藥5 d；B組患者于月經(jīng)周期第5天開始口服克羅米芬片（商品名法地蘭，塞浦路斯Codal Synto Ltd，國藥準字H 20091079，規(guī)格為每片50 mg）100 mg，每日1次，連續(xù)用藥5 d。兩組患者均于月經(jīng)周期第12天開始行B超監(jiān)測（每2天1次），觀察卵泡直徑（卵泡最大切面三維徑線的平均值）和子宮內(nèi)膜情況，當1個及以上卵泡直徑不低于18 mm，且子宮內(nèi)膜厚度不少于7 mm時，肌肉注射人絨毛膜促性腺激素（HCG）5 000～10 000 U以誘發(fā)排卵，HCG注射后48～72 h行超聲檢查確認排卵。黃體功能不足者排卵后給予地屈孕酮10 mg/12 h直至排卵后15 d。

1.3觀察指標及療效判定標準

比較HCG注射日兩組性激素水平、子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡（卵泡直徑不少于18mm）數(shù)量、卵泡成熟時間；兩組均于HCG注射誘發(fā)排卵48 h后行超聲檢查，監(jiān)測排卵情況，并計算排卵率；觀察并記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況及性激素指標變化情況。HCG注射誘發(fā)排卵后48 h經(jīng)B超檢查確定排卵，排卵率=（排卵例數(shù)/總例數(shù)）×100%。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理

2　結(jié)果

結(jié)果見表2和表3。注射HCG 48 h后，A組排卵率為65.12%（28/43），明顯高于B組的51.16%（22/43）（P＜0.05）。治療期間，B組3例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中2例為未破裂卵泡黃素化綜合征、1例為OHSS，不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.98%；A組僅1例出現(xiàn)潮熱反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.33%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.306，P＞0.05）。

3　討論

PCOS病因尚未明確，目前有研究提出其與下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）脈沖發(fā)生器異常有關(guān)，高頻率GnRH釋放可誘導(dǎo)垂體LH的分泌，而低頻率GnRH可誘導(dǎo)FSH釋放［4］。GnRH-LH分泌亢進，對卵巢間質(zhì)、卵巢膜細胞形成刺激作用，產(chǎn)生過量雄激素，抑制卵泡成熟；在持續(xù)性低水平FSH的刺激作用下，卵巢內(nèi)小卵泡同時發(fā)育至一定時期，進而互相抑制，無法形成優(yōu)勢卵泡，導(dǎo)致排卵障礙。

表2　HCG注射日兩組患者子宮內(nèi)膜厚度及卵泡發(fā)育情況比較（±s，n=43）

表2　HCG注射日兩組患者子宮內(nèi)膜厚度及卵泡發(fā)育情況比較（±s，n=43）

注：與B組比較，*P＜0.05。

組別A組B組子宮內(nèi)膜厚度（mm）9.16±1.84*7.92±1.35成熟卵泡數(shù)量（個）1.21±0.14 1.16±0.27卵泡成熟時間（d）13.73±0.72 14.81±0.79

表3　HCG注射日兩組患者性激素水平比較（±s，n=43）

表3　HCG注射日兩組患者性激素水平比較（±s，n=43）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05；與B組治療后比較，*P＜0.05。

組別A組B組P（ng/mL）0.49±0.09 0.40±0.11 E2（pg/l）281.29±14.05#*242.23±10.71#LH（IU/L）2.72±2.26#*6.77±1.94#FSH（IU/L）7.91±1.64 7.53±1.48

克羅米芬為雌激素受體拮抗劑，具有較弱的雌激素效應(yīng)，通過與雌激素競爭結(jié)合受體，抑制丘腦-垂體-性腺軸的負反饋作用，提高FSH及LH水平，促使卵泡發(fā)育成熟，誘發(fā)LH高峰及排卵［5］。但GnRH-LH分泌亢進是PCOS的主要特點，過高的LH可能會引起卵巢局部激素紊亂，導(dǎo)致卵泡發(fā)育異常及老化［6］。Holzer等［7］的研究顯示，采用克羅米芬促排卵治療1個月后，其血清中仍能檢測到zu-CC，克羅米芬的半衰期可能較通常認為的5 d更久，而長時間與雌激素受體結(jié)合，可引發(fā)外周抗刺激素作用，使雌激素受體衰竭，并降低子宮內(nèi)膜容受性。

雷洛昔芬為苯并噻吩衍生物類SERMs，通過與不同雌激素受體亞型結(jié)合，啟動不同的信號傳導(dǎo)通路，產(chǎn)生不同的作用。雷洛昔芬對骨骼和心血管系統(tǒng)具有類雌激素的作用，且服用6 h即可達到藥效峰值，半衰期為32.5 h，經(jīng)膽道由糞便排出體外［8］。雷洛昔芬與克羅米芬有相似的受體拮抗劑作用，即抑制丘腦-垂體-性腺軸的負反饋作用，提高FSH水平，促使卵泡發(fā)育成熟并排出。Ahapya等［9］的研究表明，有正常月經(jīng)周期的女性服用雷洛昔芬后，E2升高并出現(xiàn)無癥狀的卵巢刺激反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，HCG注射日A組患者子宮內(nèi)膜厚度明顯高于B組患者（P＜0.05），表明雷洛昔芬對子宮內(nèi)膜的不良反應(yīng)較小；與B組相比，A組E2，LH均有明顯改善（P＜0.05），表明雷洛昔芬能明顯改善PCOS患者的性激素水平；HCG注射48 h后，A組排卵率明顯高于B組（P＜0.05），表明雷洛昔芬具有較好的促排卵作用，但機制是否與克羅米芬一致，尚不能明確，有待進一步研究；而成熟卵泡數(shù)量、卵泡成熟時間及不良反應(yīng)發(fā)生情況兩組均無明顯差異（P＞0.05）。

綜上所述，雷洛昔芬能改善PCOS患者的性激素指標，對子宮內(nèi)膜不良反應(yīng)較小，具有較好的促排卵作用，且臨床不良反應(yīng)較少，安全性較高。但目前樣本量較小，尚未進行多中心試驗，是否可臨床推廣仍有待觀察。

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Comparison between Raloxifene and Clom iphene for Treating Polycystic Ovary Syndrome

Wei Janxun
（Affiliated Hospital of Yan′an University，Yan′an，Shaanxi，China 716000）

Objective To compare the clinical efficacy and safety of raloxifene and clomiphene in treating polycystic ovary syndrome（PCOS）.M ethods Totally 86 patients were randomly divided into group A and the group B，43 cases in each group.The group B were given clomiphene，and the group A was given raloxifene on the 5th day of menstruation.On the 12th day of menstruation，the condition of follicular and endometrial were checked by B-ultrasound；when the follicle diameter＞18 mm，and the endometrial thickness＞7 mm，the intramuscular injection of human chorionic gonadotropin（HCG）5 000～10 000 U was applied to induce ovulation.Results The endometrial thickness of group A on the HCG injection day was higher than the group B（P＜0.05）；the E2and LH levels of group A improved better than group B（P＜0.05）；after 48 h of HCG injection，the ovulation rate of group A was significantly higher than group B（P＜0.05）；the number of mature follicles，follicle considerable time of the two groups had no statistically significant difference（P＞0.05）；the occurrence rate of adverse reactions in the two groups had no statistical differences（P＞0.05）.Conclusion Raloxifene can improve hormone index of PCOS patients with fewer adverse reactions on the endometrium，it is safe and has a good role in promoting ovulation，and deserves to be further studied.

raloxifene；clomiphene；polycystic ovary syndrome；ovulation induction

R969.4；R984

A

1006-4931（2015）18-0061-03

魏建勛（1976-），男，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，研究方向為婦產(chǎn)科，（電子信箱）weijianxun_6538@163.com。

2015-03-23）