苯丁酸氮芥在慢性髓細(xì)胞白血病伴頑固性血小板增多中的應(yīng)用

許文前 肖慧芳

摘要：目的：探討苯丁酸氮芥在伴頑固性血小板增多的慢性髓細(xì)胞白血病中的療效。方法：對(duì)2例經(jīng)常規(guī)羥基脲治療后血小板數(shù)仍明顯升高的慢性髓細(xì)胞白血病患者，應(yīng)用苯丁酸氮芥口服。結(jié)果：2例患者血小板數(shù)穩(wěn)步下降而白細(xì)胞數(shù)也能控制于正常水平，達(dá)血液學(xué)緩解，且無明顯不良反應(yīng)。結(jié)論：苯丁酸氮芥能有效控制慢性髓細(xì)胞白血病中的頑固性血小板增多。

關(guān)鍵詞：苯丁酸氮芥；慢性髓細(xì)胞白血病；血小板增多

慢性髓細(xì)胞白血病（Chronic myelogenous leukemia ， CML）是起源于多能造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，其外周血白細(xì)胞數(shù)異常升高，以中性中、晚幼粒及成熟粒細(xì)胞為主。CML慢性期血小板不減少，部分CML患者血小板異常增高，以傳統(tǒng)的羥基脲化療效果不佳。我院近年來采用苯丁酸氮芥治療CML伴頑固性血小板增多2例，取得滿意療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 病例資料

1.1 病例1，女性，39歲，以“乏力10天。”為主訴于2011年5月30日入院。入院時(shí)血常規(guī)：白細(xì)胞157.7×109/ L，中幼粒細(xì)胞15%，晚幼粒細(xì)胞14%，分葉核粒細(xì)胞56%，嗜堿粒細(xì)胞8%，淋巴細(xì)胞2%，幼稚細(xì)胞5%，血紅蛋白103g/L，血小板805×109/L；骨髓象：粒系增生極度活躍，原始+早幼粒細(xì)胞5%，嗜酸、嗜堿粒細(xì)胞易見，巨核細(xì)胞全片733個(gè)，血小板成堆易見；BCR/ABL融合基因：P210陽(yáng)性；染色體核型：46，XX，t （9 ；22） （q34 ；q11） [20]。確診為慢性髓細(xì)胞白血病（慢性期），因患者經(jīng)濟(jì)困難無法行伊馬替尼或干擾素治療，遂予羥基脲（1.0 tid）治療。后患者癥狀好轉(zhuǎn)，血常規(guī)提示粒細(xì)胞數(shù)下降，但血小板數(shù)無下降。6月16日血常規(guī)：白細(xì)胞13.2×109/L、血紅蛋白89g/L、血小板1464×109/L。因粒細(xì)胞數(shù)接近正常而血小板數(shù)仍明顯升高，減少羥基脲的用量（1.0 qd），并加苯丁酸氮芥（2mg tid）。6月27日血常規(guī)：白細(xì)胞4.7×109/L、血紅蛋白97g/L、血小板1295×10^9/L，停羥基脲。之后血小板數(shù)逐漸下降，7月19日血常規(guī)：白細(xì)胞4.3×109/L、血紅蛋白102g/L、血小板512×109/L。出院后繼續(xù)口服苯丁酸氮芥（2～4mg？qd）治療，白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)均保持于正常范圍，一般情況良好，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。患者血常規(guī)結(jié)果如圖1顯示。

1.2 病例2，男，58歲，以“確診‘慢性髓細(xì)胞白血病7年余。”為主訴于2014年3月27日入院。2006年因“骨痛伴乏力”就診于浙江某醫(yī)院，經(jīng)血常規(guī)、骨髓細(xì)胞學(xué)及Ph染色體、BCR/ABL融合基因等檢查后確診為慢性髓細(xì)胞白血病，予羥基脲、α-干擾素等治療后好轉(zhuǎn)出院。出院后不規(guī)則服用伊馬替尼（印度版）、羥基脲，復(fù)查血常規(guī)往往白細(xì)胞數(shù)接近正常水平而血小板數(shù)仍明顯升高。入院查血常規(guī)：白細(xì)胞20.45×109/L，中幼粒細(xì)胞21%，晚幼粒細(xì)胞20%，桿狀核粒細(xì)胞15%，分葉核粒細(xì)胞29%，嗜酸粒細(xì)胞5%，嗜堿粒細(xì)胞2%，淋巴細(xì)胞3%，單核細(xì)胞2%，幼稚細(xì)胞3%，血紅蛋白71g/L，血小板3612×109/L；骨髓象：有核細(xì)胞增生活躍，粒系50%，原始細(xì)胞8.5%，紅系29.5%，巨核細(xì)胞全片256個(gè)，符合慢性髓細(xì)胞白血病。入院后予羥基脲1.0？bid化療。3月30日血常規(guī)：白細(xì)胞6.40×109/L、血紅蛋白70g/L、血小板2974×109/L，加用苯丁酸氮芥（4mgbid）。4月7日血常規(guī)：白細(xì)胞5.3×109/L、血紅蛋白77g/L、血小板2748×109/L，羥基脲減量至0.5？bid。4月11日血常規(guī)：白細(xì)胞1.6×109/L、血紅蛋白73g/L、血小板2067×109/L，停用羥基脲。4月19日血常規(guī)：白細(xì)胞4.2×109/L、血紅蛋白80g/L、血小板453×109/L，苯丁酸氮芥減量至2mg？bid。出院后繼續(xù)口服苯丁酸氮芥，根據(jù)血常規(guī)調(diào)整其用量（2mg？bid或tid）。患者一般情況良好，白細(xì)胞維持在4.5～10×109/L，血小板維持在176～433×109/L。患者血常規(guī)結(jié)果如圖2顯示。

2 討論

目前CML的一線治療為酪氨酸激酶抑制劑或異基因造血干細(xì)胞移植，但此二者均費(fèi)用高昂，后者更有供者來源緊張的問題，因此羥基脲仍是治療CML最常用的藥物之一[1]。部分CML患者血小板異常增高，甚至以血小板明顯升高為首發(fā)表現(xiàn)，而羥基脲對(duì)這部分患者往往療效不佳，且有文獻(xiàn)報(bào)道長(zhǎng)期應(yīng)用羥基脲可出現(xiàn)骨髓巨核細(xì)胞的增殖及血小板的增多[2]。可能因CML是起源于多能干造血細(xì)胞的骨髓增殖性腫瘤，其粒系、紅系、巨核系均源自惡性克隆，部分CML患者骨髓巨核細(xì)胞顯著增生，血小板異常增高[3]。而羥基脲選擇性作用于幼粒細(xì)胞，對(duì)巨核系的抑制作用較弱，導(dǎo)致血小板異常增多。血小板數(shù)過高可導(dǎo)致出血或血栓形成，此外還與CML的加速、急變密切相關(guān)[4]。因此，控制血小板數(shù)不僅可預(yù)防出血或血栓并發(fā)癥，還可延緩疾病的進(jìn)展。

苯丁酸氮芥是氮芥的芳香族衍生物，通過與DNA雙鏈交叉連結(jié)起到烷化作用，為細(xì)胞周期非特異性藥物，多用于慢性淋巴細(xì)胞白血病、惰性淋巴瘤的治療。研究發(fā)現(xiàn)苯丁酸氮芥可用于伴血小板增多的CML的治療[5]。我們使用苯丁酸氮芥治療2例血小板顯著增多且經(jīng)羥基脲治療無效的CML，療效良好，血小板數(shù)平穩(wěn)下降且不造成粒細(xì)胞數(shù)過低，最終達(dá)血液學(xué)緩解。可能因苯丁酸氮芥作用于更早期的惡性髓系祖細(xì)胞，故能同時(shí)抑制粒系、巨核系增生，從而避免血小板過度升高。但苯丁酸氮芥起效較慢，作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，在治療初期白細(xì)胞數(shù)明顯升高時(shí)可聯(lián)合羥基脲以迅速降低白細(xì)胞數(shù)，然后將羥基脲逐漸減停，切忌盲目加大苯丁酸氮芥劑量以免造成骨髓過度抑制。苯丁酸氮芥口服方便，價(jià)格低廉，患者依從性好，除可產(chǎn)生惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)外，最常見的不良反應(yīng)為骨髓毒性。本組患者使用苯丁酸氮芥治療期間無明顯不良反應(yīng)，說明苯丁酸氮芥治療慢性粒細(xì)胞白血病伴頑固性血小板增多安全有效。當(dāng)然，本組例數(shù)少，有待于積累更多的病例以得到更科學(xué)的結(jié)論。最后，苯丁酸氮芥治療CML僅可取得血液學(xué)緩解，并不能達(dá)到分子學(xué)緩解及延長(zhǎng)生存期，故不宜作為CML的一線治療，有條件的患者仍應(yīng)及早采用酪氨酸激酶抑制劑或行造血干細(xì)胞移植。

參考文獻(xiàn)：

[1] 王建祥.中國(guó)15家醫(yī)院慢性粒細(xì)胞白血病發(fā)病狀況及目前診斷治療模式調(diào)查分析[J].中華血液學(xué)雜志，2009，30（11）：723.

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[3] 馮長(zhǎng)偉，郭群依，張麗，羅文達(dá).高三尖杉酯堿治療慢性粒細(xì)胞白血病繼發(fā)血小板增多癥[J]. 浙江臨床醫(yī)學(xué)，2007，9（2）：241-242.

[4] 沈志祥， 歐陽(yáng)仁榮.血液腫瘤學(xué).北京：人民衛(wèi)生出版社，1999：358.

[5] 林鳳茹，郭曉楠，任金海.惡性血液病診治和療效標(biāo)準(zhǔn).第2版.北京：人民軍醫(yī)出版社，2009：91.