D—二聚體、纖維蛋白原檢測在慢性阻塞性肺疾病中的意義

丁吟

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以氣流受限為特征的，可預防和治療的疾病。由于呼吸衰竭，可并發肺源性心臟病，肺性腦病，還可伴發心肌梗死，骨質疏松等，因此COPD不僅是一種呼吸系統疾病，還是一種全身性疾病。全球40歲以上的發病率已高達9%～10%[1]，預計到2020年，將居全球死亡原因第3位。急性加重期由于多種因素導致血管內皮損傷、組織因子釋放，進而形成高凝狀態和纖溶亢進，肺部及其他器官發生血栓栓塞的幾率是非COPD患者的兩倍[2] 隨著近年COPD研究的逐漸深入，人們發現，由于血管內皮細胞受損、血小板功能亢進、凝血因子含量增加、抗凝蛋白含量減少、纖溶成分活性減弱、血粘度升高、血流減慢等因素，急性加重期的患者存在血栓形成之前的一種被稱為血栓前狀態的病理過程。而D-二聚體和纖維蛋白原作為反映血栓前狀態的標志，對COPD的診療及預后有重要意義。

1、D-二聚體

D-二聚體是特異性反映體內血凝狀態和繼發性纖溶亢進的標志物之一，主要反映纖維蛋白溶解功能。當各種因素導致機體平衡被破壞時，可溶性纖維蛋白原單體在因子XIIIa作用后生成交聯的纖維蛋白，再經纖溶酶溶解作用形成大量D-二聚體。其增高或陽性表明有纖維蛋白的形成與降解，見于繼發性纖維蛋白溶解功能亢進[3]，在全血和血漿中，采用針對D-二聚體的抗體，可以很容易監測D-二聚體。由于D-二聚體有較強的抗原特異性，故其動態變化可作為凝血功能與繼發性纖溶亢進的監測指標，對體內血栓形成及高凝狀態評估有重要意義。

2、纖維蛋白原

纖維蛋白原為凝血因子I，是由肝細胞合成分泌的一種糖蛋白，是纖維蛋白的前體，平均分子量340000，能溶解于水。感染、缺氧、二氧化碳潴留情況下，炎癥因子釋放、血管內皮受損，激活內源性凝血系統，凝血因子增多，并釋放凝血致活酶，在鈣離子的作用下催化凝血酶原變成凝血酶，凝血酶將水中原本可水溶的纖維蛋白原凝固成不溶于水的纖維蛋白，纖維蛋白扭結其他血細胞成團，凝固成血塊，促進血栓形成。其水平變化與凝血障礙、出血、DIC、應激有關。所以，纖維蛋白原是形成血栓的重要分子及反應機體凝血狀態的主要指標，也是血栓性疾病的危險因素 [4]。

3、COPD患者中D-二聚體、纖維蛋白原變化的機制

導致COPD患者血液中D二聚體、纖維蛋白原升高可的機制如下[5]

1）、COPD患者因為長期氣流受限、低氧血癥、二氧化碳潴留、氣道炎癥及各種因素的刺激使紅細胞代償性增多，血液流動緩慢，粘稠；

2）、供氧與耗氧失衡，纖溶酶原激活物分泌增加，纖溶亢進，纖維蛋白原單體在因子XIIIa作用后生成交聯的纖維蛋白，再經纖溶酶溶解作用形成D-二聚體；

3）、肝細胞中的各種酶在低氧血癥時，線粒體變性導致代謝功能紊亂，最終可導致肝臟纖溶酶原合成減少；

4）、感染導致炎癥因子釋放，內源性凝血系統被異常激活，凝血因子增加， 抗凝因子含量降低，破壞機體內抗凝系統穩定狀態，促使纖維蛋白溶解 。

4、COPD患者血液高凝狀態與血栓發生

COPD患者長期慢性缺氧引起代償性紅細胞增多，血粘度增高，紅細胞變形能力降低。氣管及肺組織的持續炎癥病變，免疫球蛋白、纖維蛋白增加，白蛋白減少，引起血液粘度增加，血液成分改變，此外，炎癥激活巨噬細胞、淋巴細胞等炎性細胞，釋放大量炎性介質，炎癥介質損傷上皮細胞及血管內皮細胞，血管內皮細胞功能紊亂，氧化-抗氧化失衡，刺激血小板粘附及聚集，激活內源性凝血系統，使成為血液高粘、高凝狀態。同時由于長期的慢性缺氧、二氧化碳潴留，肝、腎負荷加重，使其功能受影響，凝血因子清除減少，抗凝系統功能下降，極易導致血栓形成。形成的栓塞會增加患者入住ICU頻率，住院時間，死亡風險明顯升高。Zarfis報告重度AECOPD時患者合并肺栓塞約25%，當COPD進展為AECOPD時，纖維蛋白原、D-二聚體均有不同程度上升，且隨著AECOPD的嚴重程度逐漸升高，在Gunen H的研究中， COPD急性發作期患者，有95%D2聚體、纖維蛋白原升高，且肺栓塞發生幾率高于正常人3倍，合并肺栓塞患者隨診1年內死亡率明顯升高。也進一步說明了AECOPD患者體內存在高凝狀態，血栓發生率進一步加大[6]。

目前COPD診斷技術已比較成熟，但當COPD患者合并肺血栓栓塞時，由于臨床癥狀不典型，且肺栓塞時出現的呼吸困難、胸痛等癥狀多會被認為是COPD的急性發作期時的癥狀，加之影像學檢查費用昂貴，在普通醫院難以普及。D-二聚體、纖維蛋白原可作為COPD血液高凝狀態與血栓發生的反應性指標之一，雖對肺栓塞診斷的特異性不高，但有助于觀察病情變化及判斷預后。目前已有多個報道指出D-二聚體在AECOPD患者中有升高，且隨著AECOPD的嚴重程度逐漸升高，病情好轉后逐漸下降[7]， Donaldson等研究發現，D-二聚體、纖維蛋白原越高，COPD患者住院率越高，故D-二聚體、纖維蛋白原是COPD患者住院治療的獨立危險因素。我們可通過這些客觀指標，分析急、慢性炎癥和凝血纖溶的關系，預防性使用抗凝治療。有利于病情的好轉，降低患者死亡率，

5. 抗凝治療

肺細小動脈原位血栓形成是COPD急性加重期極為突出和常見的病理改變。肺動脈血栓形成后引起的呼吸困難等癥狀與COPD急性加重癥狀重疊，臨床上往往出現漏診，加之目前尚無臨床診斷手段， 僅能根據癥狀及輔助檢查結果作出疑似診斷。

當內皮細胞損傷時，血小板粘附、聚集，局部積蓄有效濃度凝血酶，導致血管腔變窄，血栓形成。但人體自身是存在纖溶能力的，只要凝血過程終止， 即可在較短的時間內消除肺細小動脈血栓并防止其再發生。因此， 對多發性肺細小動脈原位血栓形成的治療主要是應用抗凝劑，而目前臨床使用最多且最安全的是肝素/低分子肝素。有文獻提示： 在COPD、肺心病急性加重期的治療中宜將肝素作為常規治療[8] 。只要無禁忌證， 均可應用。