深低溫停循環腦損傷與保護意義的研究進展探析

王晨雷 張婧 宋怡 王霽陽 王東坤 張曉羽 甘延清 馬潤偉

摘要：長時間深低溫停循環技術（DHCA）容易造成患者神經系統不同程度的損害，甚至導致多種并發癥與死亡的發生，因此DHCA下的腦保護一直以來都是研究的重點，目前主要的腦保護措施包括了I-DHCA、深低溫流量腦保護、RCP、SACP、搏動性灌注。而在DHCA腦損傷機制的研究中，血管內皮細胞和內皮祖細胞成為了研究的熱點。加強對DHCA腦損傷機制、腦保護機制與方法的研究，對改善患者神經系統預后與降低手術并發癥與死亡率具有十分重要的意義。

關鍵詞：深低溫停循環；腦損傷；腦保護

深低溫停循環技術（DHCA）在1959年首次被應用到了心臟直視手術中，并在之后逐漸得到了推廣與應用。通過DHCA可有效的擴展手術視野，確保手術在無血的情況下得以進行，具有較好的安全性。因DHCA提供的手術環境無血、安靜，所以在主動脈弓部、胸腹主動脈疾病、一些復雜的先天性心臟病的手術治療中得到了廣泛的應用。現階段，DHCA已從嬰幼兒復雜先心病等心內直視手術中的應用擴展到了移植、先天性畸形整形、重癥搶救等非心臟外科復雜手術中[1]。DHCA能夠使腦組織在一定時間的缺血缺氧情況下得到保護，但是長時間的DHCA則容易造成患者神經系統不同程度的損害，其中伴有神經系統后遺癥的中、重度腦損傷是心外科術后患者死亡的一個關鍵的原因。

1 深低溫停循環腦損傷機制

患者在DHCA的過程中，腦血流處于完全中斷的狀態，并且腦細胞的ATP消耗殆盡，因此將導致細胞水腫，以及細胞膜Na+-K+-ATP泵的失常，此時細胞內的Ca2+處于超載的狀態，對蛋白水解酶起到激活的作用，進而造成細胞膜最終的破裂和壞死[2]。同時DHCA對特異性基因、蛋白與酶類具有誘導作用，能夠引起神經元的進一步凋亡。而神經元在缺血缺氧的環境下還可造成額外的刺激，增加活性，并在興奮性氨基酸的刺激下造成進一步的損傷。由于細胞內Ca2+的濃度非常高，因此對一氧化氮合酶（NOS）起到激活作用，增加NO的含量，造成細胞的死亡[2，3]。Jonas等[4]在研究中指出，當直腸溫度在18℃，而DHCA時間超過40min，則顯著增加患者神經系統并發癥的發生率。現階段，針對DHCA腦損傷的機制主要包括了神經元內鈣超載學說、能量代謝耗竭學說、興奮性氨基酸毒性學說。

1.1神經元內鈣超載學說

DHCA下，ATP等高能底物隨著時間的延長，將表現出供應不足的情況，參與Na+-K+交換的Na+-K+-ATP酶耗能占到細胞耗能的50%，進而導致腦組織Na+-K+-ATP酶活性的下降，增加神經元Na+的含量，同時由于Ca2+無法及時泵出細胞外，從而破壞了神經細胞膜離子梯度與膜除極，增加膜的通透性，造成內流，增加了細胞內Ca2+的含量，形成Ca2+超載造成細胞內的酸中毒，使組織微循環障礙更加嚴重，并激活一氧化氮合酶（NOS）增加NO的含量，導致腦組織水分的增加，引發腦水腫[5]。

1.2能量代謝耗竭學說

通過深低溫可明顯降低代謝率，進而減少腦的耗氧量，但并不是對腦代謝的完全抑制，研究指出（Hoffman），在直腸溫度在20℃時，腦的耗氧量僅為37℃（常溫）的15%，而大腦代謝仍以緩慢速度進行。大腦能耗較高，其90%的能量是由血液循環中的氧，以及線粒體釋放的ATP所提供，由于DHCA期間，腦處于缺氧缺血狀態，因此可造成不可逆的腦損傷，加上無再流損傷（再灌注時部分微循環再通障礙），進而加重細胞結構的損傷，最終引發腦損傷。

1.3興奮性氨基酸毒性學說

興奮性氨基酸（EAA）是一種神經傳導介質，在DHCA腦損傷中起著主要的作用。EAA主要為甘氨酸、谷氨酸與天冬氨酸，在DHCA期間，腦缺血缺氧情況下，因能量與氧的供應不足，因此造成了膠質細胞與神經元的除極，Ca2+通道開放，進而造成谷氨酸大量釋放到突觸間隙，突觸前膜重攝取谷氨酸受抑制，而EAA的大量存在也可導致Na+、Cl-與H2O的內流，造成細胞水腫的急性損傷，并且各種毒性作用通常是協同作用的，引發DHCA腦損傷[6]。

2 DHCA腦損傷與血管內皮細胞和內皮祖細胞的關系

機體中樞神經系統內環境穩定是以血腦屏障為基礎的，而血腦屏障功能是由腦血管內皮細胞之間通過緊密相連來實現的，也是其重要的結構基礎。在DHCA下，也造成了腦血管內皮細胞有關腦血管功能的障礙，加重損害腦血管功能[7]。有研究報道指出，DHCA加重內皮功能的損害與低溫對內皮細胞的損傷、低灌注狀態加重，以及缺血和再灌注有關。黃海波等在研究中指出，DHCA下機體循環出現的異常炎癥環境，造成了內皮緊密連接蛋白的損傷與破壞，進而增加了血腦屏障通透性，并且Occludin的表達在其中發揮著重要的作用。這表明，DHCA術后患者中樞神經系統損傷可能與腦血管內皮細胞損傷有關[4]。

3 深低溫停循環下的腦保護

目前，在DHCA技術的應用與對DHCA腦損傷研究的不斷深入的過程中，出現了多種腦保護方法，研究最多的為DHCA期間的灌注方法，如選擇性順行腦灌注（SACP）與上腔靜脈逆行腦灌注（RCP）等，而現階段在腦保護液、麻醉藥物等腦保護措施上也加大了研究的力度。

3.1深低溫間斷停循環腦保護技術

深低溫間斷停循環（I-DHCA）實現了停循環與再循環的有效結合，通過I-DHCA技術可明顯改善患者酸中毒程度以及腦矢狀竇氧飽和度，并且通過腦超微結構發現神經元、血管內皮細胞、星形膠質細胞形態均表現正常，無細胞基底膜增厚的發生[8]。與DHCA不同，I-DHCA被認為可有效的延長停循環的安全時間，減輕腦水腫程度。I-DHCA技術最重要的是確定最佳的停循環與再循環時間，從而有效防止腦長時間缺氧。

3.2深低溫流量腦保護技術

深低溫流量技術是近年來應用較為廣泛的一種腦保護技術，該技術通過將轉流降溫將肛溫下降到18℃，并將灌注流量下降至25ml/（kg·min），從而在提供清晰手術視野的同時，防止了因體循環停止造成的缺氧代謝，以及缺血再灌注損傷。相比較I-DHCA，可顯著的改善腦部的氧代謝，使手術時間較為充分。相關研究對患者分別采用I-DHCA與深低溫低流量技術[9]，通過隨訪發現，后者在48h內發生的癲癇波明顯低于前者，而采用I-DHCA技術患者的腦組織內肌酸激酶B的釋放也明顯增加，這表明腦組織出現損害[6]。