兩性霉素B治療惡性血液病合并侵襲性肺真菌病28例療效分析

黃家福

摘要：目的： 觀察靜脈用兩性霉素B對血液系統惡性腫瘤患者侵襲性肺真菌感染的臨床療效及安全性。方法：28例惡性血液病合并侵襲性肺真菌感染患者使用上海新亞制藥廠生產的兩性霉素B，劑量為10～40mg/d，用藥天數8～27d，中數19d.結果： 兩性霉素B臨床總有效率為75%，不良反應發生率中低血鉀82.1%，消化道反應25%，腎功能損害10.7%.結論： 兩性霉素B 治療肺部侵襲性真菌感染，療效高，價格相對便宜，是有效治療惡性血液病合并侵襲性肺真菌感染的首選之一。

關鍵詞：兩性霉素B ；惡性血液病；肺部真菌感染

Abstract：Objective To evaluate the efficacy and safety of amphotericin B for invasive fungal pulmonary infection inpatients with hematologic diseases.Methods 28 patients with malignant hematologic diseases were given amphotericin B，10～40mg/d per day for 8～27days（average time 19 days）. Results The clinical efficacy rate of amphotericin B was 75%. Among the side effects， hypokalaemia was found in 82.1% of the patients， nausea and vomiting were found in 25% and nephrotoxicity in 10.7%. Conclusion Amphotericin B is a high-efficiency and economic-friendly drug in treatment of invasive pulmonary fungal infections in patients with malignant hematologic diseases

Keywords： amphotericin B； malignant hemotologic disease； pulmonary fungal infection

惡性血液病患者的造血、免疫系統功能異常，接受大劑量放化療后免疫系統進一步受抑。患者在接受全身化療后骨髓抑制、粒缺，易出現細菌感染。而伴隨著廣譜抗菌藥物、激素等廣泛應用，患者容易合并侵襲性真菌病。其臨床表現為起病急、病情重、癥狀不典型、確診難度大、治療周期長，死亡率高，為白血病患者死亡的常見原因之一[1]臨床常用的抗真菌藥物多數因價格昂貴限制了其在臨床的應用。我科采用華北制藥廠生產的兩性霉素B 治療惡性血液病患者確診或擬診侵襲性真菌感染28例，對其臨床療效及不良反應進行了觀察。

1.資料與方法

1.1 病例選擇。

28 例均為住院病例，其中男17 例，女11 例，年齡16～76 歲，中位年齡42.9 歲，所患疾病中急性髓細胞白血病（AML）14例，急性淋巴細胞白血病（ALL）10 例，非霍奇金淋巴瘤（NHL）2 例，慢性粒細胞白血病（CML）2 例。所有患者近期均有使用廣譜抗菌素歷史。根據我國“血液病/惡性腫瘤患者IFI的診斷標準與治療原則（第四次修訂版）”[2]將入選病例分為確診IFI、臨床診斷IFI、擬診IFI及經驗性治療病例。28 例患者中，2 例于用藥期間因原發疾病死亡或自動出院，2例因嚴重低鉀血癥退出研究，故可評價臨床療效的有24例。臨床診斷IFI 5例（胸部CT有空氣新月征且痰培養真菌陽性），擬診19例（胸部CT影象學），經驗性治療 4例。臨床診斷及擬診的24例中，痰培養共分離出致病真菌11 株：白色假絲酵母菌6株，熱帶假絲酵母菌3株，光滑假絲酵母菌2株。

1.2 藥品及給藥方法

采用開放性臨床研究。所有患者均使用國產兩性霉素B：華北制藥廠生產（25mg/支，批號040701），微注泵靜脈推注。首次劑量10mg/d，給予5%葡萄糖溶液配制至50mL，避光以8ml/h緩慢靜脈推注。為減少寒顫、發熱等不良反應，第一天、第二天在用藥前30分鐘給予地塞米松5mg iv qd，鹽酸異丙嗪25mg im qd。如能耐受，逐日加40mg/d。

1.3 療效評定：評定標準：病原學、實驗室檢查，體征與癥狀均恢復正常為痊愈；病情在用藥后顯著好轉，但病原學、實驗室檢查，體征與癥狀4項中1項未完全恢復為顯效；病情在用藥后好轉，但不明顯為進步；病情在用藥72h無改善甚至加重者為無效。總有效率為痊愈率、顯效率與進步率之和。

2. 結果

2.1 兩性霉素B使用情況 在可評價療效24例中，兩性霉素B 使用總劑量為270～1030mg，平均608mg，療程8～27d，平均19d.

2.2 治療效果 24 例兩性霉素B治療患者中，7例治愈、11例顯效、4例進步、2例無效，總有效率為53. 7%，其中治愈率和顯效率分別

為9. 8%和43. 9%。詳細結果見表1。

表1 兩性霉素B侵襲性肺真菌感染的療效（例，%）

2 . 2 不良反應：28例患者中，用藥后低鉀血癥者23 例，占82.1%%，其中2例患者因嚴重低鉀血癥停用兩性霉素B，其余21例患者經積極補鉀治療后低鉀血癥均得以糾正。消化道反應（惡心、嘔吐）7例，占25.0%.腎功能受損（BUN、Cr升高 ）3例，占10.7%，均較輕微，停藥后自行恢復。肝功能受損（ALT↑）1 例，占3.6%，表現為谷丙轉氨酶輕度升高，予還原型谷胱甘肽保肝治療后恢復正常。靜脈炎1例，占3.6%。詳見表2.

表2 兩性霉素B副作用（例，%）

3 討論

惡性血液病患者化療后由于較長長時間的中性粒細胞缺乏，易導致機會性致病菌的侵入。因為難以獲得病原學的證據，侵襲性真菌感染的臨床診斷較為困難，可能會導致治療延遲。國內侵襲性真菌感染診療原則推薦在廣譜抗生素治療4-7d無效的持續不明原因的中性粒細胞缺乏發熱或者起初有效但3-7天后再出現發熱，在積極尋找病因的同時，可進行抗真菌的經驗治療[2]。NCCN推薦在廣譜抗生素治療4天以上仍發熱，應考慮抗真菌經驗治療[3]。相比擬診或確診侵襲性真菌感染后再行抗真菌治療，經驗性抗真菌治療患者的死亡率最低[4]。目前推薦的經驗性治療藥物包括：伊曲康唑、卡泊芬凈、二性霉素B、米卡芬凈、伏立康唑等[5]。經驗性抗真菌治療藥物的選擇取決于可能的真菌病原菌、藥物毒性及費用。兩性霉素B是經典的廣譜抗真菌藥物。相比其他抗真菌藥具有更廣泛的抗菌譜，特別是對克柔假絲酵母、近平滑假絲酵母、毛霉、隱球菌均有較好的藥效，在體外培養中它們均對兩性霉素B 保持高敏感[6]。本文資料顯示兩性霉素B治療惡性血液病合并侵襲性肺真菌感染總有效率為75%，與文獻報導接近[7]。考慮我國病人的經濟情況，其還具有巨大的優勢就是價格相對便宜。但兩性霉素B副作用限制其廣泛應用，其中主要為腎功能衰竭以及頑固的低鉀血癥[8]。低血鉀一般經常規靜脈、口服補鉀大多數可恢復正常。有3例患者出現腎臟功能損害，主要表現BUN、Cr 輕度升高，停藥后恢復正常。盡管目前抗真菌藥物較前有了更多的選擇，但高昂的價格限制了它們在臨床的實際應用。藥物的安全性固然是至關重要的，但患者的經濟能力也同樣是不容忽視。因此，經濟有效的兩性霉素B 是治療侵襲性真菌病的首選藥物之一。

參考文獻：

[1]沈志祥， 陳秋生. 血液病合并侵襲性真菌感染的臨床特點與治療[J]. 中華醫學雜志， 2005， 85（21）： 1447-1448.

[2]中國侵襲性真菌感染工作組：血液病/惡性腫瘤患者IFI的診斷標準與治療原則（第四次修訂版） 中華內科雜志.2013.52（8）：704-708

[3] NCCN.Guidelines Version1.2013.Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections FEV-11

[4] Herbrecht R，et al.J Antimicrob Chemother.2012 Nov；67（11）：2731-8.

[5] 中國侵襲性真茵感染工作組.中華內科雜志.2013，52（8）.704-9.

[6]Bhme A， Ruhnke M， Buchheidt D， et al. Treatment of fungalinfections in hematology and oncology-guidelines of the Infectious Diseases Working Party （AGIHO） of the German Society of Hematology and Oncology （DGHO）[J]. Ann Hematol，2003（Suppl 2）： S133-S140.

[7] 馬小軍，李桂萍，周炯，等.兩性霉素B 治療深部真菌感染臨

床研究[G].2007 第二屆全國深部真菌感染學術會議大會發言.

[8] Dimopoulos G， Antonopoulou A， Armaganidis A， et al. How to select an antifungal agent in critically ill patients[J]. J Crit Care， 2013， 28（5）： 717-727.