三維適形同步放化療治療局部晚期胰腺癌的進展

徐寅霞

摘要： 近年來， 胰腺癌發病率呈逐年上升趨勢， 早診率低， 手術切除率低， 惡性程度高， 預后極差， 發病人數與死亡人數的比值接近1。 目前放化療聯合姑息性手術的綜合治療是局部晚期胰腺癌的主要治療手段， 主要目的在于提高生活質量， 延長生命。隨著新型化療藥（ 如吉西他濱） 的出現以及三維適形放療（ 3-Dimensional conformal radiotherapy， 3DCRT ） 技術的發展，同步放化療給局部晚期胰腺癌的治療帶來新的希望。

關鍵詞： 局部晚期胰腺癌；吉西他濱；3DCR T；同步放化療

胰腺癌的發病率占常見惡性腫瘤的l % ～ 2 %，近年來有明顯上升的趨勢。由于其早診困難，手術切除率低，惡性程度高，預后極差，5 年生存率低于5 %。手術仍是主要的治療手段，但大多數患者就診時已屬中晚期且失去手術機會。目前，中晚期胰腺癌治療效果和患者生存質量較差，因此提高中晚期胰腺癌的療效，特別是改善患者生存質量、延長生存期仍是目前臨床追求的目標[1]。近年來，隨著新型化療藥（ 如吉西他濱） 的出現以及三維適形放療（ 3-Dimensional conformal radiotherapy，3DCRT ） 技術和影像學的發展，胰腺癌的治療取得了一定的進展。

胰腺癌的化療最初主要是以氟尿嘧啶（Fluorouracil，5-Fu）為主。由于化療對胰腺癌敏感性差，近年來隨著吉西他濱（Gemcitabine，GEM）的應用，療效有所提高。一項隨機對照研究比較了GEM或5-Fu在初治晚期胰腺癌患者的療效[2]。GEM 1000 mg/m2 靜脈滴注30min，每周1次，連用7周，休l周，繼續原劑量每周1次，連用3周，休1周；5-Fu 600 mg/m2 靜脈滴注30min，每周1次。臨床癥狀改善率分別為24%和5%（ P = 0 .0022 ）；中位生存期分別為5 .7 個月和4 .2個月（ P = 0.00025 ）；GEM組6個月、9個月和12個月生存率分別為46%、24%和18%；5-Fu 組分別為29%、5%和2%。該研究顯示GEM無論在生存還是臨床癥狀改善上均明顯優于5-Fu。基于此結果，GEM成為美國FDA在胰腺癌治療批準的第一個藥物。此后多項研究的結果進一步證實GEM在晚期胰腺癌患者相對于5-Fu的優勢，因此，GEM已成為晚期胰腺癌的首選藥物。

盡管吉西他濱較5-Fu單藥化療療效有所增高，目前已取代5-Fu成為一線標準抗胰腺癌藥物，但從有效率、中位生存期來看，效果并不理想。為進一步提高GEM的療效，人們嘗試將各種化療藥物與GEM聯合。一項薈萃分析[2]分析了2002年～2006年間19個共4697例患者的隨機對照研究，發現以GEM為主的聯合化療比GEM單藥顯示出生存優勢。總生存率明顯提高，降低死亡危險9%（14個試驗，4060名患者；HR 0.91；95%CI，0.85～0.97）。在總生存的亞層分析中，GEM聯合順鉑（Cisplatin，DDP）或卡培他濱的化療效果一致優于單藥。而GEM聯合伊立替康或氟尿嘧啶的治療是否優于單藥，其各研究結果并不一致。從目前的資料看來，部分GEM聯合方案在胰腺癌治療上比單藥GEM療效有所提高，但仍需進一步證實。

同時，對于局部晚期不能手術患者，放療是一種重要的治療手段[3]。通常，常規體外放療是胰腺癌放療的主要方式，對不能切除的胰腺癌患者可改善預后，起到姑息治療的作用。但由于胰腺癌本身的放療致死劑量偏高，胰腺周圍有很多對放療敏感的臟器（如小腸、胃、肝、腎和脊髓等），所以常規放療難以達到致死劑量和達到對腫瘤周邊正常組織、器官的有效保護，故總體療效不甚滿意。近年來采用3DCRT技術，通過精確定位，使放療高劑量區與病灶三維形狀一致，同時較好地減少病灶周圍正常組織和器官的受量，在提高病灶劑量進而提高腫瘤局部控制率的同時也可減少并發癥的發生[3]。而調強適形放射治療（Intensity-modulated radiation therapy ，IMRT ）能調節各個射野內不同位置的相對劑量，在總體上達到更好的適形劑量分布。

近年來，國內外對于中晚期胰腺癌的研究主要集中在以放療為主的放、化療聯合治療上。放療聯合5-Fu、吉西他濱、紫杉醇等化療藥物的治療模式在提高患者生存時間及減輕癥狀方面的作用已被許多學者認可[4]。在放療與化療的聯合中，化療控制遠處轉移，而放療控制局部腫瘤病灶，在空間上達到協同作用。

研究表明，吉西他濱與放療合用時二者有協同作用[5]。吉西他濱的化療療效優于5-Fu，而且是有效的放療增敏劑。Mendlovic S等[6]對局部晚期不可手術切除的19例胰腺癌進行3DCRT聯合吉西他濱化療，結果顯示僅4例出現III級以上胃腸道毒性作用，部分緩解率37%，臨床受益指數達52%，中位生存期11.7個月。以上可以看出，3DCRT聯合吉西他濱同步治療局部晚期胰腺癌，其毒副反應低，可明顯延長患者的生存期，改善生活質量。

卡培他濱作為氟尿嘧啶的前體藥，已被廣泛用于治療乳腺癌、大腸癌，而且其單藥已被證實對胰腺癌具有抗瘤活性。卡培他濱最終轉變為氟尿嘧啶需要經過三步連續的酶促反應，胸苷磷酸化酶（TP）在其中起著重要作用。TP在乳腺癌、大腸癌、胃癌及胰腺癌等細胞中呈高水平表達，而且目前已證實放療可上調腫瘤細胞TP水平[7]。同時，卡培他濱已作為放療增敏劑用于消化道惡性腫瘤[8， 9]。Ben Josef等[10]對15例胰腺癌患者（7例術后輔助化療，8例不能手術切除）應用三維適形調強放療聯合卡培他濱，卡培他濱每天1600mg/m2，每天2次，每周5d，IMRT照射腫瘤靶區平均劑量為54Gy，結果顯示毒性低、效果好，優于持續靜脈滴注5-Fu和吉西他濱，值得進一步研究。

同步放化療作為胰腺癌綜合治療的手段之一， 在不可切除的胰腺癌的治療上總體療效確切，它對提高患者生存率、改善患者生活質量大有裨益，因而其臨床應用價值較高。對于那些失去手術機會的局部晚期胰腺癌患者，含吉西他濱的三維適形同步放化療方案顯示出極好的前景。同時，初步的結果認為新的化療藥物如卡培他濱、紫杉醇、伊立替康等與三維適形放療的聯合應用取得了更優的效果，但僅為Ⅰ/Ⅱ期研究，尚需經Ⅲ期臨床試驗結果證實。目前，最佳的化療藥物、化療方案及最佳的放射分割劑量尚未明確，因此，選擇何種化療藥物、化療方案及化療藥物的劑量、使用方法，以及三維適形放療的分割劑量，照射野的范圍等將成為未來研究的主要熱點。

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