中晚期肝癌介入熱灌注栓塞化療的臨床應用

羅江濤

摘要： 目的：探討介入性熱灌注化療及栓塞在晚期肝癌治療中的療效和臨床中的應用價值。方法：將40例晚期肝癌患者隨機分成兩組進行治療，20例實驗組行肝動脈介入性熱灌注化療及栓塞；將5-Fu、順鉑及絲裂霉素與生理鹽水或超液態碘化油混合，經HGC-3000型腫瘤介入熱療機循環加熱至48～55℃經導管注入肝癌滋養動脈。20例對照組行常溫下肝動脈內化療及栓塞。通過兩組對比予以對介入性熱灌注化療及栓塞的療效和安全性進行評估。結果：實驗組20例中16例肝癌患者治療后腫瘤不同程度縮小，4例縮小不明顯。對照組20例中腫瘤縮小8例；腫瘤縮小不明顯6例；6例術后瘤體稍增大。結論：經選擇性肝動脈熱灌注48～55℃的碘化油、化療藥物合并明膠海綿栓塞肝癌滋養動脈治療肝癌是簡單、安全、療效好的方法，能顯著提高單純化療和栓塞的療效。

關鍵詞：肝腫瘤；介入；熱化療；栓塞

介入性熱灌注化療及栓塞是在介入性動脈化療及栓塞基礎上發展的起來治療腫瘤的新方法。體內外實驗研究表明，加熱能顯著增加某些化療藥物的細胞毒性，熱療與化療協同相互影響的作用最大。我院引進和佳公司的HGC-3000型腫瘤介入熱療機將肝癌存在的段或亞段支的腫瘤滋養動脈內行熱灌注碘化油栓塞治療晚期肝癌患者20例，取得了較顯著的療效。

1 材料與方法

1.1 病例資料 收集了2006年3月-2015年6月9年間的40例晚期原發性肝癌患者。對照組20例，男14例，女6例，年齡33～75歲，平均51歲，行常規肝動脈內化療及栓塞。實驗組20例。其中男16例，女4例，年齡45～77歲，平均61.4歲，行介入熱化療及栓塞。所選病例均經影像學檢查和肝穿刺活檢以及病理學檢查等確診，符合全國肝癌協作會議制定的診斷標準。

1.2 實驗方法 在西門子DSA血管造影機上進行，所用器械為5F Terumo親水超滑導管；0.035親水超滑導絲；2.8F Terumo progreat SP同軸微導管導絲。所用化療藥物為5-Fu 750～1000mg，順鉑80-120mg（用生理鹽水300ml溶解）、絲裂霉素10mg與超液態碘化油10-30ml混合。實驗組（熱化療栓塞組）將化療藥物加溫至48～55℃使用HGC—3000型腫瘤介入熱療機注入，對照組常溫下約為20℃。

1.2.1 步驟 ①采用Seldinger技術行股動脈穿刺插管，常規行腹腔干動脈和腸系膜上動脈造影了解肝腫瘤的供血特點，判斷有無肝動脈的變異、有無異常的肝動脈—靜脈分流，若有分流則先處理瘺口，使用明膠海綿顆粒做初步的栓塞，既可有效地栓住動靜脈瘺；又可有效地減緩血流速度；使熱化療的藥物熱量不易散失。②導管前端的位置：若肝腫瘤的供血動脈粗大，則普通的肝管或眼鏡蛇導管即可到位，則無須使用微導管。若肝腫瘤的供血動脈纖細普通的導管無法到位，則使用2.8F Terumo progreat SP同軸微導管，經已插在肝總動脈的母管用同軸方法將超微導絲超選至肝段、亞段支或肝腫瘤供血動脈內，盡量超選擇，以保護正常的肝組織細胞。③采用“夾心面包療法”，注入經加溫的熱化療藥物和碘化油的量應以肝腫瘤滋養動脈的血流接近停止即可。對照組也采用相同的化療栓塞方法，惟有藥物的溫度不同（約20℃）。

1.3 術后隨訪評估 每月可CT復查腫瘤一次，由放射科診斷主治醫師獨立盲法評估碘化油沉積情況及腫瘤在介入治療前后大小的變化。每月復查甲胎蛋白（AFP）一次；記錄治療前后的AFP情況。介入熱化療及栓塞病例均觀察其有無發熱、惡心、嘔吐、便血情況；并根據病情的變化制定其后續的治療方案。

2 結果

2.1 近期療效 實驗組20例治療后半年肝癌腫瘤的生長率為-12.93%～-64.9%、治療前后瘤體大小比較t值為6.342；P值均<0.01，其中腫瘤縮小率>50%的16例，縮小不明顯的4例。隨訪6個月，17例有效。近期有效率（17/20）85%，隨訪24個月，仍有11例存活，有效率55%。碘化油沉積良好17例，不良3例；血清AFP變化：下降6例，降至正常10例，增高2例，無明顯變化2例，P值均<0.01。而對照組20例，治療后半年肝癌腫瘤的生長率為-1.41%～-35.43%，治療前后瘤體大小比較t值為2.933；P值<0.05。其中腫瘤縮小率>50%的8例，增大6例，變化不明顯的6例。隨訪6個月，8例有效。近期有效率（8/20）40%，隨訪24個月，仍有6例存活，有效率30%。碘化油沉積良好9例，不良11例；P值均<0.01。血清AFP變化：下降4例，降至正常4例，增高10例，變化不明顯2例，P值均<0.01。40例肝癌病例治療前后瘤體大小變化；實驗組與對照組比較，t值=2.585，P值<0.05。經統計學檢驗，兩組對比有顯著性差異。

3 討論

通過本組病例顯示，熱灌注化療在DSA上表現，病灶血流豐富程度、病灶的大小變化等方面證明；介入性熱灌注化療加碘化油熱栓塞優于介入性熱化療，更優于常規介入性化療和栓塞。

3.1 熱化療及栓塞注入的溫度、時間、順序及方式

IHC治療晚期肝癌所采用的注藥溫度、時間、流速、順序及方式各家醫院方法都不同，主要的原因是肝癌動脈供血較為豐富，由于血流的冷卻作用，不易獲得良好的腫瘤內溫度[3]。我院自引進和佳公司的HGC—3000型腫瘤介入熱療機較好地解決了把腫瘤的溫度上升控制到治療溫度而又盡量使正常組織的溫度無明顯上升，對正常肝組織無影響。我們常規采用“夾心面包法”即溫度為48～55℃的化療藥物及栓塞劑，注射時間為10-30min，流速為0.3～0.8/s，壓強極限為100kPa的方法，經超選擇將肝管或眼鏡蛇導管選插至肝癌的腫瘤滋養動脈內，短時間內的腫瘤設控溫度保持在45～52℃范圍內，同時也避免了熱化療栓塞劑過多地流入正常的肝組織而對正常的肝細胞的損害，保護肝功能及肝臟儲備能力。因為腫瘤介入熱療機在藥物加熱、入出口水溫、治療溫度控制上均達到了電腦化操控，均能達到較好的治療效果。

3.2 熱化療藥物及栓塞治療肝癌的協同機制

熱療生物學實驗研究表明，熱療對腫瘤細胞的抑制，殺傷作用已被體內外實驗和臨床應用所證實；熱化療不僅對腫瘤細胞具有殺傷作用而且增強腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。由于腫瘤組織細胞具有熱敏感性，與正常組織細胞具有不同的溫度耐受性。加熱后腫瘤內血流量減少可致腫瘤組織內環境改變、缺氧、PH值下降，從而殺傷腫瘤組織細胞[1]。研究表明，使腫瘤細胞致死的臨界溫度是42.5～43℃，腫瘤組織細胞在43℃即出現不可逆損害。當治療溫度超過43℃時，溫度每增加1℃，對腫瘤組織細胞的殺傷力提高2倍，治療時間可縮短1/2。熱化療可增加化療藥的膜通透性，促進化療藥物與癌靶細胞結合并使其活性增強，有利于化療藥物滲入腫瘤細胞內，增強對癌細胞的抑制和殺傷作用。而加溫后的碘化油其粘度下降，流動性增加，增強了碘化油的填充程度和交通支的栓塞，更有利于栓塞趨于完全，這就為介入性熱化療及栓塞的臨床應用提供了理論依據[2]。

3.3 介入性熱化療及栓塞的療效分析

本組資料經過嚴格的對照比較，通用WHO實體腫瘤療效的判斷標準和生存期來加以確定。①抗腫瘤效果：介入熱化療栓塞組26%。對照組14.5%。②生存期比較：介入熱化療栓塞組平均生存期20個月。對照組平均生存期11個月。經統計學處理兩組間有顯著性的差異（P<0.05）。通過選擇性介入熱化療及栓塞治療晚期肝癌能顯著提高治療療效，延長患者生存時間，減輕化療的毒副反應，改善患者的生活質量。選擇性介入熱化療栓塞術療效明顯高于常規介入化療栓塞，是中晚期肝癌在臨床應用更為有效的介入治療的新途徑。

4 結論

綜上所述，經選擇性肝動脈熱灌注48～55℃的碘化油、化療藥物合并明膠海綿栓塞肝癌滋養動脈治療肝癌是簡單、安全、療效好的方法，能顯著提高單純化療和栓塞的療效。

參考文獻：

[1] 楊繼金，孔慶德等.經動脈熱化療治療肝癌的臨床應用[J].中華消化雜志，1999，19（6）：401-404.

[2] 吳良浩，陳新龍，蔣紅良，等.家犬肝動脈熱化療的實驗研究[J].介入放射學雜志，2001，10（6）：351-353.

[3] 王執民，許山淡.數字血管造影觀察中晚期肝癌血液動力學改變的臨床意義[J].第四軍醫大學學報，1993，14（6）：430-435.