心房纖顫患者腦卒中的二級(jí)預(yù)防及治療進(jìn)展

奚東珠（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬蘇州九龍醫(yī)院，江蘇 蘇州 215000）

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心房纖顫患者腦卒中的二級(jí)預(yù)防及治療進(jìn)展

奚東珠
（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬蘇州九龍醫(yī)院，江蘇 蘇州 215000）

心房纖顫；腦卒中；二級(jí)預(yù)防及治療

心房纖顫是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而心房纖顫發(fā)生率在老年人群中位居首位，其致死、致殘率高，嚴(yán)重影響人們的健康和生活質(zhì)量。2014年美國ACC/ AHA/HRS聯(lián)合發(fā)布了房顫患者管理指南，就心源性腦卒中的抗凝治療、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及新型抗凝藥的應(yīng)用進(jìn)行了更新，本文做一簡要闡述。

1 房顫與腦卒中的流行病學(xué)

心房顫動(dòng)（房顫）是臨床上最常見的一種心律失常疾病，2004年的流行病學(xué)調(diào)查顯示一般人群心房顫動(dòng)的總患病率約為0.77%，而＞80歲的人群患病率達(dá)30%以上。因此，心房纖顫患者表現(xiàn)出增齡性變化，即隨著年齡的增加，房顫的發(fā)生率也增加。缺血性腦卒中是房顫最嚴(yán)重的并發(fā)癥，非瓣膜性房顫患者腦卒中的發(fā)生率是無房顫患者的5倍，瓣膜病性房顫腦卒中發(fā)生率是無房顫患者的17倍。并且隨著年齡的增長，風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增高。但發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)在不同的房顫類型中（陣發(fā)性、持續(xù)性、永久性房顫）是類似的。房顫所致腦卒中占所有腦卒的20%。房顫相關(guān)的腦卒中與非房顫相關(guān)的腦卒中比較：癥狀更嚴(yán)重，常為致死性腦卒中，更容易復(fù)發(fā)，死亡率是非房顫相關(guān)腦卒中的2倍。

2 心房顫動(dòng)抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.1 CHADS2評(píng)分與CHA2DS2-VASc評(píng)分

CHAZDS2評(píng)分方法簡單易行、操作性強(qiáng)，曾被多個(gè)國家的指南用于腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。充血性心衰、高血壓、糖尿病、年齡＞75歲各計(jì)1分，既往有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史計(jì)2分。CHADS2評(píng)分≥2分，為中-高度腦卒中風(fēng)險(xiǎn)患者，在無禁忌的情況下應(yīng)進(jìn)行長期口服抗凝藥治療。若房顫患者CHADS2評(píng)分為1分，可應(yīng)用阿司匹林治療或抗凝治療，但優(yōu)先考慮抗凝治療。CHADS2評(píng)分為0分時(shí)一般無需抗栓治療。見表1。

表1 CHADS2評(píng)分

CHADS2評(píng)分的缺點(diǎn)是沒有覆蓋低危人群，在部分低危房顫患者中，如果接受抗凝治療，仍能得到獲益，這部分患者約占非瓣膜病房顫的40%。前瞻性研究（AFNET）觀察非瓣膜心房纖顫患者，CHADS2評(píng)分為0～1分的患者，在平均5.1年的隨訪期內(nèi)，超過1/3的患者發(fā)生了腦卒中或者其他血栓栓塞事件。相反，使用CHA2DS2-VASc評(píng)分重新分級(jí)后，超過一半的CHADS2評(píng)分為0～1分的患者，其CHA2DS2-VASc評(píng)分變?yōu)?分甚至更高，提示推薦給該類患者使用口服抗凝藥物。CHA2DS2-VASc評(píng)分比CHADS2評(píng)分涵蓋的腦卒中危險(xiǎn)因素更為全面，增加了女性、年齡65～74歲的人群，還包括了血管性疾病人群。根據(jù)這一評(píng)分系統(tǒng)，如果評(píng)分＞2分，建議抗凝治療，評(píng)分為1分，根據(jù)獲益與風(fēng)險(xiǎn)衡量，可采用服抗凝藥、或阿司匹林、或不用抗栓藥物，優(yōu)選抗凝治療。若評(píng)分為0分，不用抗栓藥物。年齡＜65歲的孤立性房顫者，女性不需抗凝治療。見表2。

表2 CHA2DS2-VASc評(píng)分

瓣膜心臟病性房顫定義為風(fēng)濕性二尖瓣狹窄、機(jī)械瓣或生物瓣置換術(shù)后、或二尖瓣修復(fù)合并的房顫。瓣膜心臟病性房顫為栓塞的高危人群，無需再進(jìn)行栓塞危險(xiǎn)評(píng)分，均應(yīng)接受口服華法林的抗凝治療。

研究證實(shí)，對(duì)于明確無需抗凝治療的低卒中風(fēng)險(xiǎn)的非瓣膜性房顫患者，CHA2DS2-VASc評(píng)分比CHADS2更具優(yōu)勢。所有指南均推薦采用CHA2DS2-VASc評(píng)估腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)為它更優(yōu)于目前廣泛使用的CHADS2評(píng)分。

2.2 心房纖顫患者給予抗凝治療的同時(shí)要密切關(guān)注出血風(fēng)險(xiǎn)

目前臨床上常用的是HA-BLED評(píng)分系統(tǒng)。2014年美國ACC/AHA/HRS心房纖顫患者管理指南推薦仍然沿用HA-BLED評(píng)分系統(tǒng)。評(píng)分0～2分為低出血風(fēng)險(xiǎn)患者，評(píng)分≥3分為高出血風(fēng)險(xiǎn)患者。房顫患者抗凝治療獲益的同時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)也隨之增高，當(dāng)HABLED評(píng)分≥3分時(shí)，要充分評(píng)估抗凝治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，積極控制INR的水平，仔細(xì)調(diào)整華法林劑量，控制其他出血危險(xiǎn)因素，此時(shí)無論是口服抗凝藥物還是阿司匹林治療均須密切隨訪。HAS-BLED評(píng)分高的部分人群往往血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)也很高。不應(yīng)將HASBLED評(píng)分增高視為抗凝治療的禁忌癥。指南強(qiáng)調(diào)，應(yīng)積極糾正未被控制的危險(xiǎn)因素，不需停用口服抗凝藥，謹(jǐn)慎地進(jìn)行獲益風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，制定相應(yīng)的抗凝治療措施。房顫患者抗凝治療必須兼顧其有效性和安全性。見表3。

表3 HA-BLED評(píng)分系統(tǒng)

3 心房纖顫患者腦卒中的抗凝治療

3.1 指南中阿司匹林的地位下降

我國現(xiàn)階段房顫抗凝治療率很低，尤其是老年人還在使用阿司匹林。2014年AHA/ASA版腦卒中及短暫性腦缺血發(fā)作的二級(jí)預(yù)防指南指出，對(duì)于非瓣膜性房顫患者，華法林、阿哌沙班、達(dá)比加群均可用于腦卒中復(fù)發(fā)的預(yù)防，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化抗栓藥物治療；在不能口服抗凝藥時(shí)，才推薦使用阿司匹林治療。此外，指南認(rèn)為無癥狀性腦梗死（即血管病變引起的腦實(shí)質(zhì)損傷，但未出現(xiàn)該血管支配區(qū)相應(yīng)的急性神經(jīng)功能損傷）是缺血性腦卒中的重要切入點(diǎn)，要加強(qiáng)抗凝治療。

3.2 華法林可使房顫患者發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)性降低64%

該藥口服給藥，半衰期，36～42 h起效、失效時(shí)間長。華法林經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，易受藥物、飲食等多種因素的影響導(dǎo)致患者依從性差，治療窗很窄，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）波動(dòng)大。應(yīng)密切監(jiān)測，同時(shí)強(qiáng)調(diào)INR達(dá)標(biāo)情況下的治療范圍內(nèi)時(shí)間（TTR）。ACTIVE-W研究提示華法林治療最低TTR閾值是≥58%，才能從治療中真正獲益。應(yīng)用華法林要及時(shí)調(diào)整抗凝強(qiáng)度，預(yù)防及盡量減少大出血發(fā)生。對(duì)伴有心房顫動(dòng)（包括陣發(fā)性）的缺血性腦卒中或TIA患者，推薦使用華法林口服抗凝治療，預(yù)防再發(fā)的血栓栓塞事件的目標(biāo)劑量是維持INR在2.0～3.0；而老年人合并癥多，肝腎功能下降，2014年美國心臟病學(xué)會(huì)的房顫治療指南建議年齡≥75歲的患者可以考慮將INR的靶目標(biāo)定為1.6～2.5。

達(dá)比加群酯（Dabigatran etexilate）是新型合成的直接凝血酶抑制劑，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷凝血瀑布的最后步驟，防治血栓形成。其半衰期為12～14 h，80%經(jīng)腎臟排泄。RE-LY研究證明了此藥在非瓣膜性房顫患者中預(yù)防腦卒中和體循環(huán)栓塞的有效性。在房顫患者中，達(dá)比加群110 mg與華法林相比腦卒中和全身性栓塞發(fā)生率相似，但大出血發(fā)生率較低；達(dá)比加群150 mg與華法林相比，腦卒中和全身性栓塞發(fā)生率較低，但大出血發(fā)生率相似低劑量組（110 mg，2次/d），不劣于華法林。該研究表明，年齡≥75歲的房顫患者使用該藥均比使用華法林的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)低。

利伐沙班（rivaroxaban）是因子Ⅹa直接抑制劑，半衰期5～13 h，75%經(jīng)腸肝排泄。研究證實(shí)，預(yù)防房顫患者腦卒中或體循環(huán)栓塞方面，利伐沙班組（20 mg/d）和華法林組（INR2.0～3.0）相比，利伐沙班組主要有效性終點(diǎn)事件發(fā)生率降低21%。出血與不良事件的發(fā)生與華法林相似，顱內(nèi)出血和致命性出血較華法林減少，胃腸道出血的發(fā)生明顯高于華法林。利伐沙班已被FDA和歐洲藥品管理局（EMA）及多個(gè)國家批準(zhǔn)用于預(yù)防非瓣膜病房顫導(dǎo)致的腦卒中。

阿哌沙班也是一種Xa因子競爭性抑制劑，半衰期9～12 h，但此藥主要是80%經(jīng)腸道排泄，ARISTOTLE試驗(yàn)結(jié)果顯示：阿哌沙班可使腦卒中和體循環(huán)栓塞的風(fēng)險(xiǎn)降低21.6%，出血風(fēng)險(xiǎn)降低31.1%，全因死亡率降低10.6%，出血性腦卒中減少48.7%。阿哌沙班是至今唯一被研究證實(shí)不但預(yù)防卒中、降低大出血效果優(yōu)于華法林，同時(shí)降低全因死亡率的新型口服抗凝血藥。

（1）目前新型口服抗凝藥均作用在凝血瀑布中的單靶點(diǎn)，主要是活化的因子X（Xa）和因子Ⅱ（凝血酶原），分別為Xa抑制劑和直接凝血酶抑制劑。（2）大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)，所有新型口服抗凝藥其療效不劣于華法林（達(dá)比加群酯110 mg，2次/d和利伐沙班），甚至優(yōu)于華法林（達(dá)比加群酯150 mg，2次/d和阿派沙班），大出血不多于華法林（達(dá)比加群酯150 mg，2次/d和利伐沙班），或少于華法林（達(dá)比加群酯110 mg，2次/d和阿派沙班）。所有新型口服抗凝藥顱內(nèi)出血均明顯減少。（3）所有新型抗凝藥的半衰期均較短，服用簡單，不需常規(guī)凝血化驗(yàn)監(jiān)測，不需常規(guī)調(diào)整劑量，較少食物或藥物相互作用，安全性較好。

3.3 重新定位左心耳封堵術(shù)的臨床地位

研究顯示90%的非瓣膜病性房顫患者心房血栓來源于左心耳。經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)治療是在左心耳的入口處植入封堵器，堵塞左心耳，防止血栓從左心耳處脫落進(jìn)入顱內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)，從而達(dá)到預(yù)防血栓栓塞的目的。經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)主要適用于卒中風(fēng)險(xiǎn)高、有抗凝治療禁忌、出血風(fēng)險(xiǎn)高或不愿意長期服用抗凝藥的房顫患者。其創(chuàng)傷小，操作簡單，耗時(shí)較少，且成功率高，是一種新的心房顫動(dòng)抗凝治療策略。

綜上所述，新型口服抗凝藥應(yīng)用于臨床為心房纖顫患者腦卒中的抗凝治療提供了安全有效的新選擇。除傳統(tǒng)的抗凝藥華法林外，所有新型抗凝藥指南給予了更高級(jí)別的推薦。當(dāng)然，新型抗凝藥上市時(shí)間短，還缺少亞洲人群的大型循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，缺乏對(duì)應(yīng)的拮抗劑，在臨床應(yīng)用中，指南強(qiáng)調(diào)了個(gè)體化的治療。并明確推薦使用CHA2DS2-VASc評(píng)分，這樣可以使一部分低危人群在抗凝治療中獲益。

R255.2

A

ISSN.2095-6681.2015.12.001.02