視覺假體
——盲人復明的新希望

李孟輝，任秋實

北京大學工學院生物醫學工程系，北京 100871

視覺假體
——盲人復明的新希望

李孟輝，任秋實

北京大學工學院生物醫學工程系，北京 100871

以原發性老年黃斑變性與視網膜色素變性為代表的神經性視網膜疾病目前仍然沒有有效的手術或藥物方法進行治療。視覺假體是通過對視覺通路的某個位點施加電刺激來取代受損、病變的神經元，從而在一定程度上恢復盲人的功能性視覺的一種前沿技術。世界各國有多個研究小組正在采用不同的技術路線進行視覺假體研發，目前處于不同研發階段。本文中，我們介紹國外各個研究小組和中國C-sight小組的最新視覺假體研發進展，并對視覺假體的商業化進程作簡要介紹。

視覺假體；視神經；視網膜；視皮層；電極陣列

1 視覺假體的產生背景

視覺是人體感知外界物體的外觀，獲得對機體生存具有重要意義的各種信息的重要渠道［1］，而視覺通路上的任何一處受到損傷都有可能會導致視力的缺失。根據世界衛生組織于2012年發布的2010年全球視力受損人群評估報告顯示［2，3］，全球視覺殘疾人員約2.85億人，其中盲人約為3900萬，而且90%的盲人處于發展中國家。根據我國有關部門統計，中國是全世界盲人最多的國家，有800萬，約占全世界盲人數量的21%，低視力者約6700多萬。同時，每年我國新增盲人45萬。根據統計結果顯示，全世界盲人中約有近50%是因視網膜疾病而導致失明，而在視網膜疾病中，最為常見的就是原發性老年黃斑變性（Age-related Macular Degeneration，AMD）與視網膜色素變性（Retinitis Pigmentosa，RP），200萬不可治愈的全盲是由RP/AMD導致的，其中RP晚期病人150萬［4］。而目前這些神經性視網膜疾病仍然沒有有效的手術或藥物方法進行治療。

當外界物體進入，眼球屈光系統將外界物體成像到視網膜，視網膜上的光感受器細胞感受到光刺激后，將光信號轉化成生物電信號，再由視網膜的神經網絡進行初步處理和編碼，將外界視覺信息傳遞到視網膜輸出神經元-神經節細胞的動作電位（action potential）序列之中。之后，這些動作電位經由神經節細胞軸突（120萬根左右）構成的視神經（optic nerve）傳到丘腦和大腦，再根據人的經驗、記憶、分析、判斷等過程最后形成視覺［5］。

圖1 人類的視覺通路示意圖

視覺神經通路在任何一個位置受損都有可能影響視覺神經信號的傳輸和處理，從而導致視覺功能喪失（圖1）。目前對于視覺系統損傷仍然缺乏有效的預防、藥物以及手術方法，純醫學手段面臨難以逾越的技術障礙。藥物治療、視網膜移植、基因療法、干細胞療法、光遺傳療法、營養療法等醫療手段要么只能在一定程度上延緩病情的發展而無法徹底治愈［6-9］［10-12］，要么尚處于動物實驗或早期臨床實驗階段，技術遠未成熟，實際有效性尚未得到證實。因此治療視網膜相關的視覺功能損傷是目前國際上最富挑戰性的前沿課題之一。隨著生物醫學、微電子學、材料學等學科的發展，通過電刺激視覺神經系統，在一定程度上幫助失明患者重建視覺的人工視覺假體逐漸成為國際上的研究熱點［13-16］。

2 視覺假體的提出與發展

上世紀中期以后，科研人員逐漸意識到電刺激可以用來部分修復人體喪失的身體功能，比如能夠替代心臟起搏點使心臟能有節律地跳動的心臟起搏器，輔助治療抑郁癥患者的迷走神經刺激器，治療癲癇的深部腦刺激器以及幫助修復聾人聽力的人工耳蝸等（圖2）。而視覺假體是一種將外部獲取的視覺信息進行處理、編碼后，再通過植入體內的電子微刺激器和刺激電極陣列對視覺神經系統進行作用，來修復盲人視覺功能的人造器官。目前各個領域科學技術，尤其是微機電系統技術（MEMS， Micro-Electro-Mechanical System）的快速發展，為視覺假體的研發奠定了理論和技術的基礎。早在1929年，德國神經外科醫生Otfried對盲人的視皮層進行電流刺激，首次成功激發出視幻覺（phosphene）［17］。1968年Brindley嘗試在兩名盲人上使用鉑（platinum）電極陣列進行視覺假體的植入，在電刺激之后使受試者感知到了閃爍的光幻視（phosphene）［18］。隨后Dobelle在多名志愿者上開展實驗，其中兩名在植入狀態下生活超過二十年［19］。

圖2 各類神經假體的發展歷程

自此之后，尤其是上世紀九十年代以來，隨著材料和微機電技術的飛速發展，視覺假體的研發進入一個飛速發展的時期。世界上許多研究小組都相繼展開了視覺假體的研究。目前美國、德國、比利時、日本、中國、韓國和澳大利亞等國家都相繼出現了視覺假體的研究小組（圖3）。

圖3 世界上較活躍的視覺假體研究小組

圖4 各種視覺假體技術手段的優缺點

視覺通路中有數個位置可供電極陣列植入，多年以來基于不同植入方案的視覺假體研發路線一直在齊頭并進［14-16，20-23］。目前已證實比較可行的方案可以分為基于視皮層、視神經和視網膜的視覺假體等（圖4）。而視網膜假體又可以進一步分為視網膜上假體、視網膜下假體和脈絡膜上腔視覺假體。視網膜視覺假體與視神經視覺假體的植入方案更靠近視覺通路的前端，可以充分利用視覺通路中功能完好的部分對視覺信息進行加工處理，同時具有空間拓撲對應關系較好和手術風險相對較小的優點［24-26］。

表1 各類視覺假體主要指標對比［14-16］

視皮層視覺假體是首先將外部采集圖像經計算機處理、編碼后通過植入大腦皮層的電極陣列直接對視覺皮層區域進行刺激，使被植入者產生光幻視［27，28］。根據植入電極陣列的差別可以將視皮層假體分為表面和刺入式皮層假體兩種，其中刺入式假體具有閾值低和空間分辨率高的優點，但是其刺入深度難以掌握，并且對大腦組織也有一定損傷。先后有包括Brindley［18，29］，Dobelle［19，30］，Schmidt［31］，Normann［32，33］和Troyk［34］等人針對皮層視覺假體展開研究。

早在20世紀90年代人們就發現電刺激動物的視網膜組織時，能夠記錄到視網膜電位的變化，甚至可以在視皮層記錄到誘發腦電位［35-37］。對RP和AMD視網膜組織學研究也發現，變性視網膜組織中仍有近80%的內層神經細胞和近30%的神經節細胞的形態和功能處于正常狀態［38-40］，并保持著一定的功能性網絡連接。視網膜假體就是在眼球內刺激視網膜殘余存活的細胞。根據視網膜假體的植入部位的不同，可主要分為視網膜上假體（Epiretinal Prosthesis）和視網膜下假體（Subretinal Prosthesis）。

視網膜上假體是將刺激電極陣列繞過了受損或者缺失的光感受器和一些殘余的視網膜通路，植入在視網膜靠近神經節細胞的外側，直接對視網膜的表層進行刺激。外部圖像傳感器采集的電信號經信號處理、編碼后產生特定模式的電刺激脈沖，施加在微電極上。目前，進行視網膜上假體開發較為領先的是美國的Humayun小組［26，41，42］，他們開發的第一代假體Argus? I（16通道）能幫助植入者初步獲得光線感知，第二代Argus? II（60通道）可幫助RP病人提高方向、位置和運動的感知能力，目前共植入病人30例。初步臨床實驗表明該裝置大部分病人有一定效果；一部分效果不佳或無效。此外，日本的Yagi小組［43］，美國的Rizzo小組［44］，以及北部德國聯合研究體（Northern German Consortium）也是研究視網膜上假體的主要團隊［45，46］。視網膜上假體的優點在于擁有預處理信號的外部設備，因而能夠獲得良好的視覺修復效果；缺點是微電極刺激器的固定較為困難，有可能導致視網膜裂孔和視網膜脫落等嚴重的手術并發癥。

視網膜下假體是將刺激電極陣列放置于視網膜靠近感光細胞的內側，通過將光信號直接轉換成電壓刺激視網膜內的雙極細胞來使盲人獲得光幻視。德國的Tubingen大學Zrenner小組［13，21，25，47-50］和Wilke［51，52］、Chow氏兄弟［53，54］和澳大利亞的Suaning小組［52，55-57］等都針對視網膜下視覺假體的展開了研究。視網膜下假體用微光電二極管直接替代了感光細胞的功能無需外接圖像采集處理設備，植入者可通過移動眼球來觀察物體，同時它借助了視網膜殘存部分的自然編碼機制，有利于產生較逼真的視覺感知。但視網膜下假體要求患者的眼球屈光系統和感光細胞層之后的視覺通路必須保持完整，因此應用范圍有限；光電二極管陣列分辨率和轉換效率偏低，產生的刺激電流較小，這使得暗環境下有效的視覺刺激難以產生；微電極的植入使得脈絡膜與視網膜之間的營養輸送通路受阻，容易造成組織萎縮［13］。

視神經視覺假體通過在視神經表面或刺入視神經內部，對視神經纖維進行刺激，引起神經沖動。同視網膜上假體一樣，視神經假體也需要通過外部CCD （Chargecoupled Device）相機收集圖像信息，處理編碼后形成電刺激脈沖。比利時Veraart［58，59］小組最先開始嘗試這一技術方案。該組研究人員在一位RP患者的右側視神經上植入了有4個平面接觸點的袖套式（cuff）電極，通過對視神經纖維進行表面電刺激，使患者感受到不同形狀和顏色的光幻視。經過術后訓練，該患者獲得了低分辨率的視覺感知，并且可以識別簡單圖形。但由于采用表面刺激模式，電極受到視神經表面的硬腦膜阻隔，這種視神經假體存在刺激閾值高、空間分辨率低等不足。為了進一步提高空間分辨率，同時降低刺激閾值，中國的視覺假體研究團隊C-sight小組，依托973計劃項目“視覺功能修復的基礎理論與關鍵科學問題”（2005CB724300）和“視覺功能修復的基礎理論與關鍵科學問題”（2011CB707500），提出了基于刺入式微電極陣列的新型視神經視覺假體［60，61］。研究結果表明，將電極分別植入視神經鞘膜表面、硬腦膜與蛛網膜之間，或插入視神經束內部，在一定模式的電刺激下均能誘發皮層電位，但后者能獲得更好的刺激效果［60，62］。這種基于刺入式電極陣列的視神經視覺假體，具有諸多優點。首先因為視覺通路中的視神經段可以將來自整個視野的神經纖維匯聚在一個小直徑的視神經內，所以視神經假體可以對有限的電極施加電刺激修復更大視野范圍內的視覺功能；手術植入方式比較簡便；避免了眼內或開顱的手術，降低了手術風險性的同時也不會對病變的視網膜組織造成進一步的損傷［63］。而其相比于表面式視神經假體而言，又具有刺激電流閾值低和空間分辨率高的優點［24，64］。

3 視覺假體的商業化進程

受制于產品成熟程度較低和有效性尚未證實等各方面原因，目前視覺假體裝置的商業化還處于初始階段。但由于視覺假體裝置的技術門檻極高，在一定程度上弱化了行業內競爭，同時有巨大的市場需求和商業前景作為牽引，因此隨著相關技術日臻成熟，視覺假體的商業化進程方興未艾。下面對在全球范圍內最先進入視覺假體市場的五家公司進行簡要介紹。

Second Sight：美國公司，產品為Argus II，視網膜上植入，目前進展最快，獲得美國FDA“基于人道主義緣由的許可”（humanitarian approval），進入臨床II期；自2006年起，共進行進行了32例臨床試驗，但其實際臨床效果尚未最終確認。未來計劃投資五百萬美金，在Argus II的技術基礎上研發第一代視皮層電極Orion I，并計劃2016年年底開展相關臨床試驗。

Retina Implant AG：德國公司，產品為Alpha IMS，視網膜下植入，完成20例預臨床實驗，2013年底獲得CE認證，預計于2015年開始在歐洲開展商業化。

Pixium Vision：法國公司，產品為IRIS，視網膜上植入，正在開展臨床預實驗。預計于2015年開始申請CE認證。第一代產品，視網膜上假體IRIS1 （Intelligent Retinal Implantable System），正在進行臨床實驗，已獲得CE批準。正在研發第二代產品（IRIS2），力圖進一步提高分辨率。同時在研發視網膜下假體，作為第三代產品（PRIMA）；

Nano Retina：以色列公司，成立于2009年，產品為Bio-Retina。第一代產品500通道，第二代2000通道，工作原理是將紅外激光直接轉換為電信號。2012年完成了在體動物實驗實驗和小型化原型機的離體驗證。準備于2015年開展臨床實驗和臨床預實驗，該裝置估計售價為6萬美元左右。

Bionic Vision：澳大利亞公司，產品為Bionic Eye，視網膜上假體，2009年澳洲政府投資4200萬美元開始研發，針對RP與AMD病人，24通道。2012～2014年共植入三個病人，全都能夠看到光幻視。2014年10月獲得澳大利亞政府的進一步資助，將研制44通道裝置下一步計劃開展全尺寸原型設備的臨床試驗。

4 總結

視覺假體是一種將外部獲取的視覺信息進行處理、編碼后，再通過植入體內的電子微刺激器和刺激電極陣列對視覺神經系統進行作用，來修復盲人視覺功能的人造器官。由于視覺假體技術的重大醫療價值、社會價值和經濟價值，世界各科技強國紛紛投入巨大科研資源進行研發，取得了巨大的進展。與心臟起搏器、人工耳蝸等神經假體相比，視覺假體是與中樞神經系統進行耦合，不論是視神經還是視網膜，神經元的密度極高且電生理特性復雜；視覺信息本身的時空特性和神經編碼機制都極端復雜，視覺形成機理尚不明確。因此可以預見，隨著材料技術、加工工藝和植入手術技術的不斷進步，視覺假體技術在硬件方面的困難會越來越小，而如何將視覺信息有效地進行編碼進而讓大腦更好地理解這些視覺信息，就成了進一步提升視覺假體性能的最大障礙。要實現這一突破，就不可避免地需要科研人員對視覺的形成機理和視覺信息的編碼機制進行更加深入的研究，從而以視覺神經科學領域的新發現帶動視覺假體研發取得新的突破。希望在不久的將來，視覺假體可以給千百萬失明患者帶來一線光明，提高他們的生活質量，讓他們充分享受“看得見的權利”，更好地感受這生機勃勃的大千世界。

如何將視覺信息有效地進行編碼進而讓大腦更好地理解這些視覺信息，就成了進一步提升視覺假體性能的最大障礙。要實現這一突破，就不可避免地需要科研人員對視覺的形成機理和視覺信息的編碼機制進行更加深入的研究，從而以視覺神經科學領域的新發現帶動視覺假體研發取得新的突破。希望在不久的將來，視覺假體可以給千百萬失明患者帶來一線光明，提高他們的生活質量，讓他們充分享受“看得見的權利”，更好地感受這生機勃勃的大千世界。

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［64］ Sun J， Lu Y， Cao P， et al. Spatiotemporal properties of multipeaked electrically evoked potentials elicited by penetrative optic nerve stimulation in rabbits［J］. Invest Ophthalmol Vis Sci， 2011， 52（1）： 146-54.

《癌癥進展》稿約

《癌癥進展》（ISSN1672-1535，CN11-4971R，雙月刊）是國家科技部、國家新聞出版廣電總局批準出版的國內外公開發行的國家級腫瘤專業學術期刊。本刊系科技部中國科技論文統計源期刊（中國科技核心期刊）、《中國學術期刊綜合評價數據庫》統計源期刊；《中國科學引文數據庫》《中國學術期刊（光盤版）全文數據庫》《中國核心期刊（遴選）數據庫》《中國生物醫學文獻數據庫》《中國學術期刊網絡出版總庫》收錄期刊；《萬方數據―數字化期刊群》全文網上期刊。

本刊為反映腫瘤學研究和腫瘤臨床研究以及探索其學術前沿的進展性雜志，主要介紹當前腫瘤學領域的最新成果及國內外腫瘤診療技術的新進展、新動向和新成果，努力為腫瘤學術交流及學科發展服務。主要欄目有專家述評、專欄、綜述、論著、基礎研究、臨床報告、流行病學、短篇報告、個例報告、經驗交流、中西醫結合和繼續教育講座等。

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Visual prosthesis—a new hope for vision restoration

LI Menghui， REN Qiushi
Department of Biomedicla Engineering， College of Engineering， Peking University， Beijing 100871

Severe retinal pathologies such as age-related macular degeneration and retinitis pigmentosa are still uncurable so far. A visual prosthesis is a device that can electrically stimulate a certain site on the visual pathway to replace the function of the diseased neurons， which has been proved a feasible approach to partially restore vision for blind patients. To date a number of various technical schemes by various groups in the world have been proposed and are currently at different stages of basic research or clinical trials. In this article we present recent progresses in visual prosthesis development of foreign research groups as well as that of the Chinese Project for Sight （C-sight） group in China. A breif introduction of progress in commercialization of visual prosthesis was also presented.

visual prosthsis； optic nerve； retina； visual cortex； electrode array

Q81

A

10.11966/j.issn.2095-994X.2015.01.03.08

2015-6-30；

2015-07-31

國家重點基礎研究發展計劃（973計劃）項目（2011CB707503）“視覺假體的信息處理及編碼理論研究”

李孟輝，博士研究生，研究方向為視覺假體的理論計算與建模，電子信箱：hunter.dream@163.com；任秋實，美國醫學與生物工程協會會士（AIMBE Fellow），教育部長江學者特聘教授，973首席科學家，國家杰出青年基金獲得者，2009年起擔任北京大學工學院生物醫學工程系主任，電子信箱：renqsh@coe.pku.edu.cn

引用格式：李孟輝，任秋實.視覺假體：盲人復明的新希望［J］.世界復合醫學，2015，1（3）：231-237