腹膜透析患者心室重構及其與血基質金屬蛋白酶的關系

陳利宏 馮云霞 齊向明

230022 合肥 安徽醫科大學第一附屬醫院腎內科(馮云霞，齊向明)

隨著腎臟替代治療的進步，持續不臥床腹膜透析(continuous ambulatory peritoneal dialysis，CAPD)患者生活質量和存活率明顯提高，但心血管疾病仍是CAPD 患者常見并發癥和死亡原因，占總死亡原因的50%［1］，CAPD 患者多存在難以控制的高血壓，各方面原因都可導致室間隔肥厚等心室重構，其包括心室間質和實質的重構。心室間質重構的重要組成為細胞外基質(extracellular matrix，ECM)質和量的變化，ECM 的降解和積聚受到基質金屬蛋白酶及其抑制劑(matrix metalloproteinases/tissue inhibitor of metalloproteinase，MMPs/TIMPs)的調控。作為MMPs/TIMPs 的成員，近年來研究表明，基質金屬蛋白酶－10(matrix metalloproteinases－10，MMP－10)、基質金屬蛋白酶－8(matrix metalloproteinases－8，MMP－8)、基質金屬蛋白酶組織抑制劑－1(tissue inhibitor of metalloproteinase－1，TIMP－1)參與心室重構［2－4］。本研究旨在了解腹膜透析患者心室重構情況及其與患者血清MMP－10，MMP－8，TIMP－1 濃度的關系。

1 資料與方法

1.1 病例選擇選取2014 年1 月至2014 年12 月在武警安徽省總隊醫院和安徽醫科大學第一附屬醫院腎內科住院的CAPD 穩定3 個月以上的患者及臨床符合診斷的慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者(CKD 診斷標準參照K/DOQI 指南，根據CKD－EPI 公式評估的腎小球濾過率)。試驗分為CKD3，CKD4，CKD5 期組和CAPD 組;其中CAPD 組中慢性腎小球腎炎43 例，高血壓腎病3 例，糖尿病腎病3 例，基礎疾病不詳19 例，腹透齡3 ～168 個月，其他各組原發病與CAPD 組相比無明顯差異;CAPD 患者每日透析處方6 ～12 L。排除標準:①入選近1 個月內發生過急性感染;②慢性腎功能不全急性加重者;③自身免疫性疾病活動期;④確診為惡性腫瘤或惡性腫瘤史者;⑤近1 個月內出現急性心腦血管事件;⑥腎移植患者。

1.2 方法收集并記錄患者年齡、身高、體質量、腎臟基礎病變等臨床資料，收集入選患者清晨空腹靜脈血3 mL，及時放離心機3 000轉×10 分鐘離心分離血清，置－80℃冰箱凍存備用，專業試驗員采用酶聯免疫吸附實試驗測定血清MMP－10，MMP－8，TIMP－1 濃度;血紅蛋白(hemoglobin，HB)、血清白蛋白(serum albumin，ALB)、血肌酐等指標由本院檢驗科統一檢測。

心臟彩超室專科醫師使用多普勒心臟彩超儀測量左室舒張末內徑(left ventricular diastolic diameter，LVDd)、室間隔厚度(interventricular septum thickness，IVST)、左室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT);計算體表面積(body surface area，BSA)(m2)=0.0061 ×身高(cm)+0.0124 ×體質量(kg)－0.0099;使用Devereux 公式計算左室質量(left ventricular mass，LVM)(g)=0.8×1.04×{(LVDd+IVST+LVPWT)3－LVDd3}+0.6，左室質量指數(left ventricular mass index，LVMI)(g/m2)=LVM/BSA;左室相對厚度(relative left ventricular wall thickness，RLVT)=(IVST+LVPWT)/LVDd。

1.3 統計學方法應用SPSS 17.0 軟件進行數據統計分析。正態分布的計量資料以ˉx±s 表示，多組間比較使用單因素方差分析，兩組間比較用獨立樣本t 檢驗;對連續變量采用Spearman 直線相關分析。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CAPD 組、CKD3、CKD4、CKD5 期四組患者基本資料及MMP－10，MMP－8，TIMP－1 濃度比較CAPD 組MMP－10，MMP－8，TIMP－1 值 最 大，分 別 與 CKD3，CKD4，CKD5 期組相應值比較，P 值均＜0.05，上述3項指標在CKD3，CKD4，CKD5 組間比較，差異無統計學意義(P ＞0.05)。CAPD 組平均年齡最小，與CKD3，CKD5 期比較差異有統計學意義(P ＜0.05);CAPD 患者HB，ALB 顯著低于CKD3，CKD4 期患者。詳見表1。

2.2 4 組間心室重構指標比較CAPD 組IVST 值最大，與CKD3，CKD4 期組比較差異有統計學意義(P ＜0.05);CAPD 組LVDd 值略低于CKD5 期患者，差異無統計學意義(P ＞0.05)，較CKD3，CKD4 期組顯著升高，差異有統計學意義(P ＜0.05)。4 組間RLVT 比較無差異。詳見表2。

2.3 CAPD 組患者MMP－10，MMP－8，TIMP－1 水平與心室重構的關系

2.3.1 室間隔厚度與金屬蛋白酶關系 按室間隔厚度分為室間隔增厚組(≥1.2 cm)和室間隔正常組(＜1.2 cm)，IVST 增厚占38.23%，IVST 增厚組MMP－10，MMP－8，TIMP－1 較IVST 正常組均增高，僅MMP－10 比較差異有統計學意義(P ＜0.05);根據RLVT 將CAPD組分 為 向 心 性 肥 厚 組(RLVT ≥0.45，n=33，占48.53%)和無向心性肥厚組(RLVT ＜0.45，n=35)，兩組間MMP－10，MMP8，TIMP－1 比較差異無統計學意義(P ＞0.05)。詳見表3。

表1 4 組研究對象的一般資料及MMP-10，MMP-8，TIMP-1 濃度比較±s)

表1 4 組研究對象的一般資料及MMP-10，MMP-8，TIMP-1 濃度比較±s)

注:與CAPD 組比較，aP ＜0.05;與CKD5 期組比較，bP ＜0.05;與CKD4 期組比較，cP ＜0.05;與CKD3 期組比較，dP ＜0.05

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表2 4 組患者間心室重構指標比較±s)

表2 4 組患者間心室重構指標比較±s)

注:與CAPD 組比較，aP ＜0.05;與CKD5 期組比較，bP ＜0.05;與CKD4 期組比較，cP ＜0.05;與CKD3 期組比較，dP ＜0.05

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表3 CAPD 組中IVST 增厚組患者與正常IVST 組MMP-10，MMP-8，TIMP-1 水平比較±s)

表3 CAPD 組中IVST 增厚組患者與正常IVST 組MMP-10，MMP-8，TIMP-1 水平比較±s)

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2.3.2 左室肥厚與左室正常的關系 根據LVMI 將CAPD 組分為左室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)組［LVMI ＞125(男)、＞110(女)g/m2］和無LVH 組，LVH 者占48.53%，LVH 組與無LVH 組MMP－10，MMP－8，TIMP－1 水 平 比 較(2 026.82 ±320.53)pg/mL vs(2 011.91 ±355.41)pg/mL、(43.09±7.33)ng/mL vs(41.01 ± 6.52)ng/mL、(204.39±38.22)ng/mL vs(203.39±38.34)ng/mL，差異無統計學意義(P ＞0.05)。

2.3.3 心室重構與基質金屬蛋白酶相關性分析IVST 與MMP－10(r=0.382，P=0.010)，TIMP－1(r=0.252，P=0.038)成正相關，與MMP－8 無相關性，RLVT 與MMP－10 成正相關(r=0.243，P=0.045)，LVDd、LVMI 與MMP－10，MMP－8，TIMP－1 間關聯無統計學意義。見圖1。

3 討論

CAPD 相對于血液透析具有能夠更好保護殘余腎功能、對血流動力學影響小等優點，逐漸被終末期腎臟病患者所接收，但隨著透析時間延長，因為超濾衰竭而引起高容量負荷、高血壓、透析不充分等并發癥日益突出，明顯增加CAPD 患者心血管疾病發生率和死亡率。尿毒癥時水鈉潴留引起的高容量負荷、高血壓導致心臟后負荷過重、貧血、代謝毒素聚集、營養物質缺乏等原因均可導致患者出現室間隔及左室后壁增厚等心臟結構改變。左心室肥厚是常見的病理變化，有報道［5］占維持透析患者心血管疾病60%～80%，本試驗結果提示CAPD 組中LVH 及向心性肥厚者均占48.53%，低于國內報道［6］CAPD 患者左心室肥厚發生率57.09%。研究表明［7］，腹膜透析患者IVST，LVPWT，LVDs 均較健康對照組增高，CAPD 能夠改善尿毒癥患者室間隔及左室后壁厚度，本研究CAPD 患者心臟結構與透析前患者比較:CAPD 組IVST，LVPWT 值最大，IVST 值與CKD3，CKD4 期組比較差異有統計學意義(P ＜0.05)，與CKD5 期比較差異無統計學意義(P ＞0.05);CAPD 組LVDd 值略低于CKD5 期患者，差異無統計學意義，較CKD3，4 期組顯著升高，差異有統計學意義(P ＜0.05)，即CAPD 患者心臟結構改變與未透析尿毒癥患者比較無明顯變化，與文獻報道［8］的開始透析前及透析1 ～6 年后CAPD 患者心臟超聲檢查結果比較略有出入。雖然行透析治療清除了患者體內多余水分、部分毒素，重組人促紅素的應用使貧血相對透析前有所改善，但難以控制的高血壓仍長期存在，心臟壓力負荷過重，心肌代償性肥厚，腹膜透析可能并不能逆轉尿毒癥患者已經存在的心臟結構改變。

心室重構是高血壓、心肌梗死等多種心血管疾病發展為心功能不全的重要病理機制之一，其發病機制包括了交感神經系統、腎素－血管緊張素－醛固酮系統、炎性細胞因子，膠原蛋白、氣體分子、細胞凋亡、基質金屬蛋白酶等。心室重構包括心室間質和實質的重構，心室間質重構的重要組成為ECM 質和量的變化，ECM 的降解和積聚受到MMPs/TIMPs 的調控。基質金屬蛋白酶是由多種細胞分泌產生，能夠降解除多糖外所有細胞外基質成分的鋅離子依賴性的肽鏈內切酶家族，MMPs/TIMPs 可能通過炎癥因素、免疫調節、增強細胞凋亡和增加CKD 患者心血管并發癥等多個方面來影響慢性腎臟病，MMPs/TIMPs 濃度在終末期腎臟病患者明顯升高［9－10］，本試驗結果提示在CAPD 組患者MMP－8，MMP－10，TIMP－1 濃度顯著高于透析前患者。文獻報道［2－4］MMP－8，MMP－10，TIMP－1 表達上調可能參與心室重構，是心室重構新型標志物，而抑制MMPs 能夠減弱并延緩大鼠心室重構［11］，本試驗探索了CAPD 患者心室重構相關指標與MMP－10，MMP－8，TIMP－1 的相關性，MMP－10，TIMP－1 與能夠反映心室重構的IVST 呈正相關，IVST 增厚組MMP－10，MMP－8，TIMP－1 水平較正常組增高，但兩組間僅MMP－10 濃度具差異有統計學意義(P ＜0.05)。按照LVMI 分為LVH 組和無LVH 組，結果LVH 組MMP－10，MMP－8，TIMP－1 水平較無LVH 組略高，但比較差異無統計學意義，是否存在向心性肥厚兩組間比較亦無差異。CAPD 患 者LVDd、LVMI 與 血 清MMP－10，MMP－8，TIMP－1 濃度之間未發現具有統計意義的關系。試驗結果為MMP－10，TIMP－1 可能參與CAPD 患者左心室重構提供佐證，但需要進一步試驗證實。

總之，CAPD 患者IVST、LVPWT，LVDd 等反應心室重構指標較早期CKD 患者高，與未透析尿毒癥患者比較無明顯差別，MMP－10，TIMP－1 可能參與CAPD 患者左心室重構。但由于本研究樣本量較小，且不能說明因果關系，不能完全排除混雜因素，CAPD 患者心臟結構的改變以及其與MMPs/TIMPs 之間的關系需進一步研究。

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