誰是潛藏的“致癌元兇”（下）

王震元

“癌基因”浮出水面 雙聯(lián)手科壇流芳

1969年，美國兩位科學家霍布尼和托德羅提出了一種“癌基因學說”。他們認為，細胞的癌變是由于從病毒那里獲得了“癌基因”。換句話說，“癌基因”并非是細胞本身固有的。但我們已經(jīng)知道，許多化學物質可以誘發(fā)癌變，“癌基因”又在哪里呢？因而，有一些科學家對此持有不同觀點，他們認為“癌基因”是細胞基因本身固有的，由于外界因素促使這些基因結構和功能改變而引發(fā)癌癥。其中的代表人物是美國科學家畢曉普和瓦穆斯。他們發(fā)現(xiàn)在正常鳥類細胞中，存在與“勞氏肉瘤病毒”基因同源順序的克隆。換句話說，病毒從細胞那里“竊取”了“癌基因”。鑒于這些基因是病毒“癌基因”的前體，因而稱之為“原癌基因”。

1976年，這兩位科學家運用一種內(nèi)切核酸酶，剪掉“勞氏肉瘤病毒”中的“癌基因”后，再注射入健康雞的體內(nèi)。令人驚訝的是，收回的病毒顆粒中，絕大多數(shù)竟重新獲得了“癌基因”。他們又采用基因工程手段，直接分離出細胞中的“癌基因”，并將其安裝上一個病毒的“啟動子”，引入細胞后發(fā)現(xiàn)就像癌病毒那樣，仍具有充分的致癌能力。這個實驗結果進一步表明，動物細胞中存在著“癌基因”，在病毒的指令下，同樣可以使細胞發(fā)生癌變。

畢曉普和瓦穆斯還注意到，癌病毒中的“癌基因”不但和脊椎動物體內(nèi)癌細胞的基因結構相同，而且與正常細胞中的“原癌基因”在核苷酸排列順序上存在著驚人的相似之處。在此基礎上，他們提出了核心論點：首先，人體正常細胞中都存在著一種“原癌基因”。它們在胚胎發(fā)育直至出生后的細胞生長、增殖、發(fā)育和分化過程中，起著重要的調控作用。各基因產(chǎn)物間形成一個有序的細胞調節(jié)網(wǎng)絡，維持體內(nèi)生長與生化的動態(tài)平衡;

其次，在大自然中，從宇宙射線到食物，從物理、化學變化到外界環(huán)境改變，以及遺傳缺陷與病毒侵襲等致癌因素，都可能激活處于休眠狀態(tài)的“原癌基因”，使它們突變?yōu)椤鞍┗颉薄＝栌卯厱云招蜗蟮谋扔鳎涸诩毎校霸┗颉本腿缜冁I一樣，是各種致癌因素的作用位點。后經(jīng)進一步的研究表明，這些“癌基因”產(chǎn)物分別從外界環(huán)境到細胞膜，由細胞膜到細胞核內(nèi)基因組，再由基因組到基因產(chǎn)物的信息流動的各個環(huán)節(jié)都起著關鍵作用。歸納起來，細胞分化的實質有四大類，分別為：一是蛋白磷酸化酶;二是GTP（三磷酸鳥苷）結合蛋白;三是轉錄調節(jié)蛋白;四是參與DNA復制的蛋白。它們的量與質的改變均可引起細胞生長行為的異常，或者說失控地增殖，轉化為癌細胞。

1989年，時年53歲的畢曉普與50歲的瓦穆斯，由于13年前發(fā)表的題為《關于癌起源的基因假說》的論文，使“癌癥研究進入一個嶄新時代”，而榮獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，譜寫了他們?nèi)松凶顗邀惖钠?。此外，畢曉普與瓦穆斯還發(fā)現(xiàn)，雖然人體每一個正常細胞中，都含有約60種共1000余個“原癌基因”，其中30種能誘發(fā)癌癥，但是，一種癌癥既可以由幾種“癌基因”誘發(fā)，而幾種癌癥也可能源自同一種“癌基因”。因此，有科學家認為，引起細胞生長行為的異常還有更復雜的因素。于是，就在1976年畢曉普與瓦穆斯這一重大發(fā)現(xiàn)之后不久，爆發(fā)了一場轟動全球的所謂“攻克癌癥事件”。真相究竟又是怎樣的呢？

聰明誤實驗造假 信謊言痛失諾獎

1980年1月，23歲的司佩科特來到美國康奈爾大學，成為拉克爾教授的研究生。拉克爾教授一直認為，細胞壁中一種ATP酶（三磷酸腺苷酶）的功能失效，是細胞癌變的主要原因之一。但他提純這種酶的實驗多次以失敗告終。于是，拉克爾就把這個任務交給了司佩科特。僅僅2個月之后，奇跡就出現(xiàn)了！司佩科特不但提純了ATP酶，而且用實驗表明這種酶在癌細胞中，經(jīng)過了一種“磷酸化”的改性而失效，從而證實了拉克爾教授的推斷。接著，他又發(fā)現(xiàn)了一連串4種不同的蛋白激酶。按照常規(guī)，一個研究生要提純一種酶，尤其是不常見的酶，通常需花費5年以上的時間。而這位年輕人在半年之內(nèi)，就完成了其他科學家需要傾其一生的研究，無怪乎要被驚呼為天才了！

但是，對司佩科特而言，這僅僅是成功的開始。隨后，更大的捷報接踵而來。當時科學家們已命名人類發(fā)現(xiàn)的第一種腫瘤病毒——“勞氏肉瘤病毒”的基因（簡稱src基因），但許多研究人員始終未能分離出這種基因的激酶產(chǎn)物。而司佩科特卻如探囊取物，src基因很快落入他之手。

于是，導致癌癥的病因便一目了然了：一個腫瘤病毒侵染了一個正常細胞，它的src基因產(chǎn)生了多得無法控制的激酶。這些激酶就像多米諾骨牌那樣，又一級一級激活了細胞中通常不呈活性的激酶級聯(lián)。級聯(lián)中最后一個激酶使ATP酶磷酸化而不能發(fā)揮正常功能，這就直接導致了惡性細胞的擴張與發(fā)展，使患者陷入無治之期。1981年5月，司佩科特在美國冷泉港召開的一次高層學術會議上，公布了他的最新致癌理論——“激酶級聯(lián)說”。同年7月，他與導師拉克爾聯(lián)名將這一理論，發(fā)表在最權威的《科學》雜志上。論文中聲稱：“我們終于在這一領域看到了生物化學和分子生物學的結合，無疑是一個重大突破！”

當時，年近70歲的拉克爾是生物化學界的權威人士。由于他的肯定和贊揚，誰也沒有對司佩科特的研究結論提出質疑。因此，當拉克爾在美國國立衛(wèi)生研究院發(fā)表演講時，聽眾多達2000余人。他們紛紛要求癌癥研究所所長德維塔正式宣布這一佳音。但由于當時德維塔正因對科研活動中的作弊行為打擊不力而受到國會的責難，因此他對于此事持謹慎的保留態(tài)度。

假的就是假的。隨著時間的推移，司佩科特的研究成果終于受到了一位病毒學家沃格特的挑戰(zhàn)。他的實驗室就在司佩科特實驗室的樓上。他多次按照司佩科特的實驗方法重復提純ATP酶，始終未能成功。于是，他便讓助手佩平斯基悄悄把司佩科特的關鍵資料——放射性“凝膠片”拿來并進行分析，終于發(fā)現(xiàn)了“以假亂真”的秘密，并及時向拉克爾緊急通報。這位教授直面事實，震驚之余，責令司佩科特用4周時間再一次提純ATP酶和4種蛋白激酶，并由他親自鑒定。結果可想而知。

后對司佩科特進一步的審查得知，早在1980年6月12日，司佩科特就曾因以雇主名義開給自己2張支票的詐騙行為而觸犯法律，被判2年徒刑，緩期3年執(zhí)行。換句話說，他在美國康奈爾大學所干的一切，正在緩刑期內(nèi)。好厲害的一個科學騙子！

實事求是地說，如果司佩科特僅僅將“激酶級聯(lián)說”作為一種致癌理論提出，而不是弄虛作假地“證實”，未必沒有一定的學術價值。但他聰明反被聰明誤！而“城門失火，殃及池魚”，由于拉克爾教授的“糊涂”，更使他永遠痛失了被提名為諾貝爾獎候選人的機會！

切雙乳美女求生 “測序術”眾說紛紜

由于“原癌基因”、“癌基因”和癌細胞理論相繼被科學界公認，因而人類出于對自身健康的關注，必然迫切希望了解自己體內(nèi)的基因是否正常。“基因測序術”因此應運而生。

當前，較普遍被運用的基因測序手段，是英國科學家桑格等人于1977年發(fā)明的“雙脫氧鏈末端終止法”。其原理是根據(jù)核苷酸在某一固定點開始，隨機在某一個特定的堿基處中止，產(chǎn)生A、T、C、G四種長度的一系列核苷酸，然后在聚丙烯酰胺凝膠上電泳檢測，從而獲得DNA序列。

基因是DNA的片段。美國好萊塢電影女明星安吉麗娜·朱莉就通過基因測序，得知體內(nèi)帶有癌基因BRCA1。醫(yī)生據(jù)此認為，她罹患乳腺癌和卵巢癌的概率分別約為87%和50%。因此，朱莉決定先發(fā)制人，將發(fā)病的可能性降到最低，她于2013年2月被切除乳腺并重塑乳房。今年3月，她又預防性切除了卵巢和輸卵管，以徹底降低致癌風險。

朱莉有癌癥家族史。她的母親罹患卵巢癌，與病魔搏斗了10年之久，于2007年病逝，享年56歲。朱莉選擇預防性手術的最大優(yōu)點在于，她可能不會重蹈覆轍。

但是，也有些學者持不同見解。他們認為，切除了乳腺和卵巢的朱莉，未必將來就不會患癌。目前人類對癌癥的發(fā)生、發(fā)展、轉歸和治療的過程，還沒有完全掌握。一方面，癌癥既有先天的遺傳因素，也有后天的環(huán)境因素。從遺傳角度看，人體內(nèi)不但有“癌基因”，而且還有“抑癌基因”。目前發(fā)現(xiàn)的“癌基因”和“抑癌基因”都已有好幾十種。以乳腺癌為例，就既有“癌基因”BRCA1、BRCA2，又有“抑癌基因”P15、P16和RB等，因此在基因層面已經(jīng)存在抗衡的力量。

另一方面，即使切除乳房和卵巢，也只是去除了癌癥發(fā)生的器官，并不能根除一個人所有細胞染色體上的“癌基因”。它同樣可以作用于類似的組織和器官。例如，與卵巢相似的組織——子宮內(nèi)膜，這些部位同樣有罹患癌癥的可能性。

此外，必須指出的是，癌癥的發(fā)生有一個漫長過程。即使DNA受損或“癌基因”誘導正?；蜃儺?，也并不意味著個體立即會罹患癌癥，因為DNA有強大的修復功能。即便這種功能失效，也要到細胞發(fā)生分裂，在下一代細胞接受了錯誤信息后，新生細胞才會在形態(tài)和性質上發(fā)生變化，形成癌細胞。而此時如果個體堅持健康的生活方式，加強鍛煉，增強免疫力，就可能不使其繼續(xù)發(fā)展形成癌組織。

總之，預防癌癥是一個長期的系統(tǒng)工程，切除一、兩個器官并非最佳選擇。更令人感到糾結的是，正如國際人類基因組織倫理委員會主席露絲·查德威克提出的問題：如果一個孩子出生后甚至在胎兒時期，就發(fā)現(xiàn)像朱莉一樣攜帶有乳腺癌基因。而這種病有可能在50年后才發(fā)作，甚至一輩子都不出現(xiàn)。父母們又該如何選擇呢？