類器官和器官芯片

王曉冰

干細胞研究的重要成果之一是可以創造出各種類器官和器官芯片（器官芯片也可以由其他細胞制造）。類器官就是用干細胞制造出來的微型器官，或稱迷你器官，它們具有器官的某些功能。

器官芯片并非硅電子芯片做出的人體器官的模擬器，而是含有人體活體細胞的生物芯片，當然，這種芯片比類器官更小。

類器官和器官芯片在生命研究、疾病治療、藥物和疫苗的研發方面已經顯示了越來越重要的作用和巨大的生命力。

類器官的種類和作用

迄今，研究人員已經能利用人的胚胎干細胞和其他干細胞培育多種類器官，包括肝、腎、胰腺、食管、肺、氣管、胃、眼睛、腸、前列腺、乳腺、大腦、視網膜、膀胱和腺垂體等。這些器官由于比較小，當然不可能具有人體器官那樣的完整和完美功能，但是卻表現出了一些獨特的局部功能，在疾病治療和藥物研發方面起到了較好的替代作用。

現在，最出色的類器官要數類肝臟。美國哥倫比亞大學的科學家研制的類肝臟，并非利用人類胚胎干細胞，而是用人體臍帶中的干細胞和結締組織上的血管細胞培養而成。研究人員把這些細胞放到培養器皿里和人體肝臟細胞一起培養2個月，結果這些混合在一起的細胞自發地長成有三維結構的像小扁豆大小的肝芽，類似妊娠5～6周的人類胎兒的肝臟。

此前，其他研究也證明，血細胞和結締組織細胞能夠在發育初期極大地促進肝臟的生長，并幫助肝臟建立自身的血液供應。如果沒有其他類型的細胞的支持，肝細胞就無法發育或形成器官。

此后，研究人員將肝芽移植到小鼠身上，植入兩個部位，一部分植入腦部;另一部分植入腹部。用透明的塑料覆蓋每只小鼠頭顱上的孔洞，如此研究人員就可以直接觀看到肝芽的發育。隨著肝芽的生長，其中也產生了微細血管，而且這些血管也連接到了小鼠的血管上。

研究人員還把12個肝芽移植到小鼠腹部，2天后這些肝芽能與小鼠自身的血管聯系并產生了血液供應。再過一段時間，這些肝芽繼續發育成為成熟的肝臟細胞，它們不僅能產生人類肝臟的特異性蛋白，并且能代謝人類肝臟代謝的藥物，而不是小鼠肝臟代謝的藥物。

把移植了這種類肝臟的小鼠與未移植類肝臟的小鼠（對照組）進行比較研究，用藥物破壞小鼠自身的肝臟1個月內，大多數對照組小鼠死亡，但接受類肝臟移植的小鼠大部分存活下來。這說明，移植的類肝臟發揮了肝臟的功能。

當然，這樣的類肝臟還不能產生完整的肝臟功能，但是，如果有嬰兒和兒童肝臟功能損壞或肝衰竭，就可以用這樣的類肝臟來治療疾病。根據估算，要有大量的肝芽才能替代30%的肝臟功能。

不過，如果類肝臟長得更大一些，功能或許更強。所以，類肝臟要進入臨床治療還需要相當長的時間，不過，這也為器官移植指出了一條新的道路，將來可以用干細胞來生產類器官以供器官移植。

盡管類肝臟還不能作為供體器官移植來治療疾病，但類肝臟已經可以替代動物試驗，對藥物和疫苗進行檢測。所有藥物都會經過肝臟進行降解，因此藥物必須接受測試，以評判其是否會損害肝臟。除了動物試驗和人體試驗可以檢測藥物是否會損害肝臟外，制藥企業也通過從尸體身上獲取肝臟細胞，或者在培養器皿中培養的肝臟細胞來進行試驗。這不僅會降低成本，也會減少時間。

現在，類肝臟也可以用來檢測藥物對肝臟是否有毒。而且，肝芽這種類肝臟經過改進后，也能提供大量的小塊肝組織用于試驗。這將會使很多等待上市的藥物更快地進入測試程序，進入臨床應用。

多種多樣的類器官

類腸道（包括大腸、小腸和十二指腸等）對于疾病治療和生命現象也極為重要，現在，研究人員也培養出了類腸道。荷蘭烏得勒支研究所的科學家采用腸干細胞來培養類腸道已獲得成功。

他們先獲取腸干細胞，然后用類似于細胞外基質軟膠作為人工基底膜來培養這些干細胞，結果培養出（類腸道）微型腸，這種微型腸和真實的腸結構幾乎一模一樣，因此可以利用微型腸進行臨床藥物篩選，有針對性地選擇藥物來治療疾病。

科學家們對一名囊性纖維變性患者活檢采集直腸組織，然后培養出微型腸，后者被利用來篩選潛在的治療藥物，從而確定了Kalydeco（一種治療囊性纖維變性的特效藥）對100名囊性纖維變性患者有治療效果。

囊性纖維變性是由于編碼一種名為CFTR的蛋白質的基因發生了突變（基因缺陷）而引起的。CFTR可以調節體內離子（如氯離子）和水的轉運。在氯離子和水的轉運中存在缺陷會導致厚厚的黏液積聚在肺部、消化道（胃、小腸和大腸）以及身體的其他部位，引起嚴重的呼吸道和消化道問題。患者在童年（6歲以后）開始出現癥狀，包括持續咳嗽，反復出現胸部、肺部和消化道感染等。

Kalydeco是CFTR蛋白的一種增效劑，有利于增加氯離子運輸通過，從而減少黏液積聚在肺部、消化道（胃、小腸和大腸）以及身體的其他部位。但是，該藥對一些囊性纖維變性病人并不顯效，而且可能有副作用，因此需要對病人試驗這種藥物的效果。

但對病人的試驗也會出現較大的危險，就像青霉素的過敏皮試一樣。類腸道的出現解決了這個問題，從病人腸道提取的腸道細胞可以培養出類腸道，并可用于藥物，如對Kalydeco的試驗。

鑒于腎移植供體器官的困難和腎透析的麻煩和昂貴，澳大利亞國家健康與醫學研究理事會（NHMRC）的科學家多年來一直致力于研究腎的結構、功能并希望培育出類腎，以治療腎病和腎衰竭病人。研究人員通過研究發現，成年人的腎臟大約有22～30種結構和功能不同的細胞。腎小體負責將血液過濾形成尿液。腎小體周圍基質分布的血管網將過濾后的血液帶走。但是，要培養出功能完整的類腎是一個不小的挑戰。

從2010年開始，科學家們利用胚胎干細胞培養腎臟祖細胞。2013年他們培養出了有兩種胚胎腎細胞的類器官。這種類器官只具備胚胎腎組織特點，即只含有腎祖細胞和腎小管細胞，與成年腎臟組織有很大區別，沒有血管和間質，因此還不能過濾尿液。

目前培養出的類腎可以稱為胚胎腎，還不具備成年腎的功能，但是，這樣的微型腎臟可以成為檢測候選藥物毒性的工具。

另外，還有一些類器官的培養也獲得了不同程度的成功。奧地利維也納分子生物技術研究所的科學家們已經培養出了類似胚胎大腦的類大腦器官，在這些器官中，有各種類型的神經細胞，它們的分布非常符合胚胎大腦的結構特征。這和澳大利亞科學家培養的類腎一樣，只是人類在發育早期形成的器官，還不是成年器官，因而作用有限。

對類胃的培育相對困難一些，因為人類胃有兩個不同的部位，胃頂部的細胞釋放酸，而胃底部細胞產生大量消化液。同一個器官的不同部分由不同的細胞構成，因此要培育人類的類胃相當復雜。

器官芯片

美國俄亥俄州辛辛那提兒童醫院醫學中心的科學家們通過研究弄清了胃的不同部分開始生成的分子信號，經過10多年的研究，終于利用胚胎干細胞培養出了人的類胃，這種類胃擁有胃的全部細胞類型，即分泌酸和消化液的細胞。但是，由于類胃的體積太小，還不能當作器官使用。

器官芯片

一種藥物和疫苗的研發首先要通過動物試驗，此后才能進入人體一至三期試驗，最后才能批準上市，供臨床和病人使用。但是，今天在藥物研發過程的動物階段已經讓研究人員有舉步維艱之感，因為，無論是西方還是東方社會，今天反對用動物進行試驗的呼聲越來越多，也越來越大，而且人體試驗也陷入危機之中，由于倫理的制約，要招募藥物試驗的志愿者也是難上加難。

那么，有沒有更好的方式來代替動物和人體試驗，從而有效和便捷地研發新藥和疫苗呢？新的研究為這個問題的解決似乎提供了一種可能，即利用器官芯片來試驗藥物的效果和安全性。

2015年7月底，在美國波士頓舉辦的“世界器官芯片年會”上，許多研究機構和制藥公司宣稱，器官芯片模型可真實反映人體器官（如心臟和肝臟）在藥物刺激和疾病狀態下的變化，可以有效檢測藥物的效果和安全性。

荷蘭的邁米塔斯公司與3家大型醫藥公司共同合作，開發了一種腎臟芯片用于檢測藥物的效果。另一方面，2015年6月，強生公司已表示將購進美國另一個芯片制作公司制造的血栓芯片，用于檢測其在研藥物和已上市藥物中的促血凝特性。

器官芯片的出現顯然是藥物研發的一個好幫手或好手段，因為，它不僅能真實反映人體的部分情況，而且能節約成本，同時測試的時間快，能很快得知一種在研藥物或已經使用的藥物是否有效，以及作用機理，并且不涉及倫理爭議。

甚至在新藥篩選方面器官芯片也比動物試驗更有特異性和更有效，因為這種試驗是一步到位，繞開了動物試驗，直接以人體器官為試驗對象。

例如，一種肺部芯片就可以有效檢測藥物的作用。該芯片一側通道由一層鋪設在芯片薄膜上的肺泡細胞組成，將其暴露于血樣培養基中，芯片另一側通道連通空氣，通過儀器對組織的牽拉與擠壓作用模擬肺呼吸過程。這就有可能檢測某些藥物，如治療哮喘的藥物的效果。

人體器官芯片還有一個人們意想不到的作用，挽救很多因動物試驗效果不好而被封殺的藥物。根據傳統的藥物試驗程序，若一種藥物在動物試驗中產生不安全結果，如致傷致殘和致死動物，就不可能進入下一個程序——人體試驗，結果通常是被封殺。但是，如果用人體芯片試驗，則會獲得對人體的效果，因此可以不以動物試驗結果為判定標準。

例如，瑞士羅氏公司的一款在研藥對大鼠存在致肝癌作用，隨后羅氏公司利用人體肝臟芯片對這種藥物進行測試并和動物試驗進行數據對比，結果發現致癌作用存在嚙齒類種屬特異性。據此，羅氏公司認為，這一對比結果可以為該藥物“正名”，因為它只是對嚙齒動物致癌，但不對人致癌，因此，不應被槍斃，可以繼續進行下一步的人體試驗。當然，人體器官芯片還可用于有效劑量范圍研究和其他研究。

盡管有這些優點，人體器官芯片的局限也是顯而易見的，用人體器官芯片試驗所獲得的結果是否完全真實可信，或能否代表人體系統的復雜性和完整性受到質疑。

例如，器官芯片可能無法重現機體復雜的內分泌環境所介導的一系列功能變化，因而測試藥物的結果不一定完全客觀和準確。即便是多種人體器官芯片組裝而成的“類機體”系統，可能也無法完全確證一種藥物的作用和安全性。所以，器官芯片要獲得認可還有很長的路要走。

不過，可以預測，類器官和器官芯片在未來不僅對藥物研發和篩選有針對性的藥物治療疾病具有重要意義，而且對于其他生物醫學研究也意義非凡。