“白色瘟疫”前哨戰

王震元

權威匆忙發論文 學者感悟制疫苗

根據考古學家們的研究，早在6000年前的新石器時代，肺結核就已經在北非和歐洲地區流行。1972年，我國醫學工作者對湖南長沙郊區馬王堆西漢古墓中的一具保存完整的女尸進行了病理解剖，發現她左肺上部有結核鈣化灶。這表明，肺結核在我國起碼已有2000多年的歷史了。由于肺結核的病菌能在空氣中形成飛沫傳播，特別是到了19世紀，隨著歐洲近代工業的迅猛發展，城市人口急劇增加，而生活條件卻沒有得到相應的改善，致使這些國家爆發了“白色瘟疫”（因患者面容蒼白而命名）。例如英國，在1881-1890年這10年間，死于各種類型的結核病患者就超過66萬人。

1882年3月24日，德國科學家柯赫確認結核病的病原體是一種結核桿菌，他因此榮獲了1905年諾貝爾生理學或醫學獎。但是柯赫并沒有停止前進的腳步。1890年，他在實驗中偶然發現了一種能夠在培養液中和動物體內抑制結核桿菌生長的物質。由于當年德國正承辦一次國際醫學大會，因而柯赫在文化部長的壓力下不得不匆忙地在會上公開發表了篇未經臨床試驗的論文——《一種結核病治療的進展》，他聲稱研制出了用于治療結核病的藥物“結核菌素”，因此引起與會各國科學家的廣泛關注。然而，大量的臨床實踐表明，這種從生長過結核桿菌的甘油肉湯培養基中提煉出來的結核桿菌代謝產物，用于患者會引起劇烈反應，出現嘔吐、發燒、發冷等癥狀，卻無治療作用。

柯赫的失誤，卻啟發了兩位年輕的法國細菌學家卡默德和介蘭。他們認為，雖然結核菌素不能作為治療結核病的藥物，但卻是一種不可或缺的診斷輔助物。如果診斷為健康人，那么可以參照對付天花、傷寒和霍亂的方法，運用疫苗預防結核病。但結核桿菌的特點是，死菌并不能產生抵抗力，而活菌疫苗卻很可能使人患病。1907年的金秋時節，這兩個年輕人來到巴黎近郊的一個農場，準備排解一下自己因研究工作而產生的煩躁心情。他們發現眼前并不貧瘠的土地上卻長著一片穗兒特小、葉子枯黃的玉米，便關切地詢問農場主：“看來今年的收成不好啊！是缺少肥料嗎？”“不，先生們，這種玉米引種到這里已經十幾代了，有些退化了。”農場主馬波泰回答說。

“什么？退化！”兩位年輕人不約而同地高聲重復了農場主提到的這個詞。“是的，退化了。一代不如一代啊！”

真是言者無意，聽者有心！兩位細菌學家立即回到巴黎開始了結核桿菌定向培育實驗。他們從病牛的奶汁中分離出毒性強烈的病菌，用人工方法進行培養后，接種在含有牛膽汁的馬鈴薯培養基上，每隔三星期便把繁殖出來的結核桿菌，再移植到另外一個新配制的牛膽汁的培養基上……經過230多代的耐心接種，整整耗費了將近13年時間，卡默德和介蘭的愿望終于實現了：培養基上的結核桿菌已經像當年所見的那片玉米一樣“退化”了——毒性明顯降低了。運用這種結核桿菌制成的疫苗，接種在健康人身上，人體就會對結核桿菌產生抵抗力。為了紀念這兩位付出艱苦勞動的細菌學家，人們把這種疫苗以他倆名字縮寫的方式命名為“卡介苗”。這樣，健康嬰兒接種卡介苗后，在成長過程中就能抵抗結核桿菌這個惡魔的侵襲了。但是，又怎樣才能給廣大結核病患者帶來福音呢？

土中尋“藥”千百度 橫空出世鏈霉素

20世紀30年代，一位未來的諾貝爾獎獲得者登場了。但他既非醫生，也不是藥物學研究者，而是土壤生物學家瓦克斯曼。瓦克斯曼出生于烏克蘭的一個猶太人小鎮上，后移民至美國。他對放線菌的研究有著長期和系統的成果，其目的是使土壤更加肥沃。然而，1932年，美國防癆協會負責人委托他研究結核桿菌在土壤中的轉歸。原來協會的醫生發現，雖然肺結核患者的痰液干燥后，其中的結核桿菌仍可以在空氣中存活很長時間，并通過飛沫傳播，但是只要結核桿菌進入土壤，就會很快消失。于是，瓦克斯曼對自己的研究方向作了相應的重大調整。他和助手們一起制備了好幾百個培養碟，并把結核桿菌接種在一個個培養碟內，然后又從世界各地采集了許多泥土標本。瓦克斯曼明白，土壤是微生物安居樂業的樂土，即使是米粒那樣大小的泥土，也混雜了成千上萬的細菌和霉菌。他深信，在泥土這個聚集眾多微生物的世界中，一定可以找到一種可以消滅結核桿菌的抗菌素。

瓦克斯曼把一份份泥土，一一放在結核桿菌生長著的培養碟內，然后細心觀察哪一個培養碟里的結核桿菌被泥土里的霉菌溶化了。但是，好幾百種土樣都被試驗過了，卻毫無收獲。土樣里的各種細菌，甚至霉菌都被兇惡頑固的結核桿菌抑制住不能生長，而結核桿菌卻在每一個培養碟里逞兇稱霸地繁殖著……

1942年，瓦克斯曼研究團隊試過的細菌已經達到7000～8000種，其中雖然發現一種放線菌和一種鏈絲菌素對結核桿菌具有殺傷力，但由于動物實驗表明其毒性太大，瓦克斯曼只能“忍痛割愛”。

他又分別從南美洲、亞洲、澳洲和歐洲，取來了更多的泥土標本，總計已超過了1萬份。

蒼天不負有心人！1943年的一天，美國新澤西州的一位家禽農場主發現，他養的一只雞的喉部被一塊上面沾有霉菌的土塊卡住了。土塊很快被送到瓦克斯曼實驗室，并交給他的助手——博士生沙茨的手上。同年10月19日，這塊樣本在一個瓊脂培養碟中生出綠灰色的放射菌類，他們根據其色澤命名為灰色鏈霉菌。整整28年前，瓦克斯曼本人在做博士論文研究時曾見過這種物質，但那時并未對它引起重視。這次檢測表明，它對許多青霉素都無能為力的病菌具有殺傷力。盡管同事們認為結核桿菌的厚蠟質夾膜會形成藥物的屏障，但瓦克斯曼卻堅信這種鏈霉菌分泌的一種抗菌素——鏈霉素，能夠穿過“屏障”而致結核桿菌于死地。果然，他們進一步的實驗表明，加入鏈霉素的結核桿菌培養基中，再無一個菌體出現。而在對照組中，則出現了密集的結核桿菌菌體……

接下來，動物實驗的成功，促使8家制藥公司提供了價值約100萬美元的鏈霉素，對幾千位肺結核患者進行了前所未有的大規模臨床實驗，并確認了這種新藥的神奇療效。

1952年，時年64歲的瓦克斯曼由于“發現第一種有效力抗結核病的抗生素——鏈霉素”而榮獲諾貝爾生理學或醫學獎。出乎瓦克斯曼意料的是，他與沙茨之間的矛盾竟因此而加劇……

師生糾紛訴公堂 青史為證聽評說

公正地說，鏈霉素的發現并迅速產生臨床應用價值，沙茨功不可沒。雖然瓦克斯曼本人認為，他“制定了整個抗生素研究計劃”，沙茨只是“一位受到悉心指導的實驗室助手而已”，但沙茨才是第一個“發現了金礦（灰色鏈霉菌）”的人！沙茨在地下實驗室每天18小時對鏈霉素進行濃縮，為了確保設備的連續運轉，他晚上就裹著兩條破舊的毯子在地板上睡覺，這對此種抗結核病新藥及時投入臨床試驗起到了決定性作用。因而，在1944年歲末，瓦克斯曼撰寫關于發現鏈霉素的論文時，是和沙茨一起署名，并發表在《實驗生物學和醫學進展》刊物上的。1948年9月21日，美國專利局更向兩人同時頒發了題為《鏈霉素及其制備工藝》的專利證書。

但是，接下來發生的事情卻令沙茨困惑和不安了。瓦克斯曼對他說，鏈霉素應當無私地奉獻給全人類。出于對老師的信任，沙茨在一份放棄報酬的文件上簽了字。從此之后，瓦克斯曼無論在自己的著作，還是公開的演講中，不但不再提及沙茨的貢獻，而且還從新澤西州拉赫瓦的默克公司得到一大筆錢，成了富翁。沙茨懷著失落的心情寫信給老師，說自己作為鏈霉素的發現者之一，應該利益共享，但卻遭到老師的斷然拒絕。

沙茨無奈之下，只能將瓦克斯曼告上法庭。一開始，瓦克斯曼不予理會，但在開庭前一天，為了免除被審訊的羞辱，便委托律師約見沙茨，同意支付12.5萬美元與之和解。不過，這場前博士生對這位已享有國際聲望的教授提起的訴訟，卻使沙茨名譽掃地，成為一個對老師不知感恩圖報的“小人”，不得不離開羅格斯大學。他雖經過50次申請，但仍未找到一份合適的工作。于是沙茨只能背井離鄉，前往智利，到圣地亞哥大學任教。

但是，歷史并不是一個“任人打扮的女孩子”。整整半個世紀以后，沙茨不但作為貴賓，應邀出席鏈霉素發現50周年紀念大會，而且羅格斯大學校長親自向他頒發該校的最高獎——羅格斯獎章。此時瓦克斯曼長眠于地下已20載矣！