培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期三陰性乳腺癌的近期療效

楊宏山，瞿廣橋

乳腺癌的發(fā)病率已躍居女性惡性腫瘤的首位，是引起女性死亡最常見的一種惡性腫瘤[1]。三陰性乳腺癌（triple－negative breast cancer，TNBC）是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（HER－2）皆表達(dá)陰性的乳腺癌，具有侵襲性高，早期易復(fù)發(fā)等特征，臨床上尚沒有標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。筆者所在科于2012年1月—2013年1月選用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療了43例蒽環(huán)類和紫杉類藥物化療失敗的晚期三陰性乳腺癌患者，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2012年1月—2013年1月于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬孝感醫(yī)院腫瘤科就診的晚期三陰性乳腺癌患者43例，均為女性；年齡35～63歲，中位年齡49歲。全部患者均經(jīng)組織或細(xì)胞病理學(xué)證實(shí)，其中肺轉(zhuǎn)移21例，肝轉(zhuǎn)移19例，骨轉(zhuǎn)移4例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6例，胸壁復(fù)發(fā)5例，既往均接受過蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療。入選患者預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月，ECOG評分≤2分，治療前血尿常規(guī)、肝、腎、心功能無明顯異常。

1.2 治療方法 培美曲塞 500mg／m2，第 1天，加入0.9%氯化鈉100ml滴注10min以上；順鉑25mg／m2，第1～3天靜脈滴注，常規(guī)水化。3周為1周期。2周期化療后評價(jià)療效。應(yīng)用前1周予葉酸400μg／d，口服至化療結(jié)束后21 d；維生素B12注射液1mg，化療前7 d內(nèi)肌肉注射，之后每化療3周期肌肉注射1次；使用培美曲塞前1 d開始口服地塞米松片4mg，2次／d，連服3 d。化療前后均使用格拉斯瓊止吐，化療后出Ⅱ度以上骨髓抑制則予粒細(xì)胞集落刺激因子升白治療。

1.3 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 近期療效評價(jià)按照 RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)可分為完全緩解（CR）所有目標(biāo)病灶消失且持續(xù)至少4周；部分緩解（PR）基線病灶長徑總和縮小≥30%且維持至少4周；疾病進(jìn)展（PD）出現(xiàn)新病灶或基線病灶長徑總和增加≥20%；穩(wěn)定（SD）基線病灶長徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá) PD。 有效率（RR）以（CR＋PR）%來計(jì)算，臨床獲益率以（CR＋PR＋SD）%來計(jì)算。從首次接受化療到發(fā)生疾病進(jìn)展的時(shí)間即為疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）。不良反應(yīng)采用WHO抗癌藥物不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ～Ⅳ級。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理所有數(shù)據(jù)，使用K－M法分析TTP。中位隨訪時(shí)間、中位疾病進(jìn)展時(shí)間用中位數(shù) （95%可信區(qū)間下限，上限）表示。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效 43例患者均完成至少2個(gè)周期的化療并可評價(jià)療效。隨訪截止于2014年7月，中位隨訪時(shí)間為 14個(gè)月 （95%CI：5～27）。 43例患者中CR1 例（2.3%），PR10 例（23.3%），SD18 例（41.8%），PD14 例（32.6%）；RR25.6%；臨床獲益率 67.4%；中位 TTP5.9 個(gè)月（95%CI：3.7～8.9）。

2.2 不良反應(yīng) 主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞減少及血小板減少；其次為惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)；其他還包括皮疹、口腔黏膜炎、轉(zhuǎn)氨酶升高等。見表1。

表 1 培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期三陰性乳腺癌的不良反應(yīng)

3 討 論

TNBC對內(nèi)分泌治療和赫賽汀分子靶向治療均不敏感，全身化療是目前臨床上主要的治療方法，但針對TNBC尚沒有標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，紫杉醇和蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的方案仍是一線輔助化療的首選[2]。對于接受過蒽環(huán)類和紫杉類等藥物化療失敗的晚期三陰性乳腺癌可以選擇的方案和藥物非常受限。培美曲塞是一種多靶點(diǎn)抗葉酸的抗腫瘤藥物，能影響腫瘤細(xì)胞DNA的合成從而抑制細(xì)胞增殖，對包括乳腺癌在內(nèi)的多種實(shí)體瘤有效[3，4]。 Robert等[5]在HER－2陰性晚期的乳腺癌患者中使用培美曲塞600mg／m2的2周劑量密集方案取得了26%的有效率和40%的臨床獲益率。順鉑為細(xì)胞周期非特異性藥物，作為一線藥物治療晚期乳腺癌，臨床試驗(yàn)報(bào)道其有效率可達(dá)50%[6]，且與培美曲塞具有協(xié)同作用。鄔曉敏等[7]在蒽環(huán)類和紫杉類等藥物化療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中使用培美曲塞500mg／m2聯(lián)合順鉑取得了33.3%的有效率和69.8%的臨床獲益率。因此，對于接受過蒽環(huán)類和紫杉類等藥物化療失敗的晚期TNBC選用培美曲塞聯(lián)合順鉑方案可能是一種較好的解救治療。

本研究采用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療蒽環(huán)類和紫杉類等藥物化療失敗的晚期TNBC患者的RR為25.6%，臨床獲益率為67.4%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間5.9 個(gè)月，與王明喜等[8]報(bào)道的吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期三陰性乳腺癌臨床觀察結(jié)果相似。本方案的主要不良反應(yīng)為白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞、血小板減少和惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)，但大部分為。Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)止吐甚至加強(qiáng)對癥治療后無化療延遲或停止的病例。其他不良反應(yīng)如皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高不影響化療的進(jìn)行。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合順鉑方案治療晚期TNBC患者具有較好的近期療效且不良反應(yīng)可以耐受。但本組患者數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短，該方案的遠(yuǎn)期療效及毒性反應(yīng)還需進(jìn)一步擴(kuò)大病例研究。

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