跨尺度方法研究聚合物載藥膠束的定量構性關系

吳文勝，張燦陽，李秀喜，徐驍，錢宇，章莉娟

（1 華南理工大學化學與化工學院，廣東 廣州 510641；2 肇慶學院化學化工學院，廣東 肇慶 526061）

引 言

“單元操作”和“三傳一反”被公認為化學工程發展進程中的第一、二階段的重要標志。劉錚等[1-2]的文獻中曾提及普林斯頓大學的James Wei 教授認為“產品工程”是化學工程學科發展第三階段的重要里程碑。以產品需求為導向，開發滿足所需性能的化學產品已成為化學工程研究發展的一個重要趨勢。

化學產品大致可分為分子產品、配方產品和結構化產品[3-5]，其設計與開發的核心部分是結構和性能的關系[6-9]。目前，對于復雜結構化產品的研究和開發，一般是通過實驗合成許多結構類似的分子，然后進行性能評價，直到最終獲得合乎性能要求的產品。這種經驗性的研究方法存在研發周期長、風險大和費用高的不足。而通過計算機模擬研究結構-性能關系也還主要是定性層面的，比如分子模擬和介觀模擬方法定性描述聚合物或膠體的化學形態、微觀形貌、介觀相分離等[10-11]。如果能定量關聯結構-性能關系，則可從結構預測產品最終性能，也可通過優化結構得到性能最優的產品，從而大大減少產品開發周期和資源消耗。這種把微觀參數與宏觀性能直接相關聯的方法稱為跨尺度方法[9,12-13]。

本研究以結構化產品-聚合物載藥納米膠束體系為研究對象，基于宏觀到微觀的跨尺度方法，并結合實驗數據，研究其定量構性關系（QSPR）模型。聚合物納米膠束是一類極具發展前景的新型藥物輸送系統[14]。但由于聚合物分子較大，可以形成不同的立體構象，因而不能像有機小分子那樣預測其三維結構，也難以精確地合成、表征和描述其結構特征。因此，至今未見有關聚合物膠束QSPR 研究的文獻報道。為了更好地反映聚合物結構特征對聚合物膠束性質的影響，本研究中將采用自相關法來描述聚合物的結構信息[15]，提出表征聚合物結構的新描述符-嵌段單元自相關（block unit autocorrelation, BUA）描述符的計算方法。基于這些新描述符，聚合物可描述成數字的形式，然后通過遺傳函數算法-多元線性回歸方法（GFA-MLR）進行特征選擇和建模。遺傳函數算法用于變量選擇，可以同時得到大量的模型群，而不只是產生一個單一的模型，從而防止丟失大量有用的結構信息[16]。采用Friedman 的LOF 函數[17-18]作為評價函數，并通過內部驗證、外部驗證等方法建立最佳QSPR 模型群。本研究將有助于深入認識影響聚合物膠束載藥量的結構因素和作用機制，為聚合物及其載藥膠束體系的設計和性能預測提供一定的理論依據，新的自相關描述符計算方法和跨尺度建模方法也有望指導復雜結構化產品的設計和開發。

1 材料與方法

1.1 數據集

選用15 種星型聚合物及其自組裝膠束為研究體系。15 種星型聚合物包括 6 種四雜臂(PCL)2(PDEA-b-PPEGMA)2， 4 種 六 雜 臂(PCL)3(PDEA-b-PPEGMA)3， 3 種 四 均 臂(PCL-b-PDEA-b-PPEGMA)4和 2 種 六 均 臂(PCL-b-PDEA-b-PPEGMA)6星型聚合物，其中PCL（聚已內酯）、PDEA（聚N,N-二乙基胺基甲基丙烯酸乙酯）和PPEGMA（甲基丙烯酸聚乙二醇單甲醚酯）分別為疏水性嵌段、pH 響應嵌段和親水性嵌段。聚合物結構見圖1，圖中4ASP1-M/H 是4 種雜臂/均臂星型聚合物的縮寫。

聚合物的設計、合成和膠束載藥實驗均由本研究組完成。載藥膠束在兩種配比（阿霉素/聚合物=10 mg/40 mg 和20 mg/40 mg）、pH=7.4 和25℃下制備，得到30個載藥量（LC）數據，分別見表1和表2[19-20]。這里對不同配比下的載藥膠束分別建模，一是為了確保制備載藥膠束的條件一致，二是希望能比較不同配比濃度下影響膠束載藥量的結構因素是否相同。依據訓練集和測試集的數據點必須相互靠近，以及訓練集化合物盡可能多樣性的準則[21]，將配比10 mg/40 mg 和配比20 mg/40 mg 的LC 數據集分別分割成訓練集（9 個數據）和測試集（6 個數據，不能少于5 個數據[22]）。

1.2 嵌段單元自相關（BUA）描述符計算方法

20 世紀80年代初，Moreau 等[15]首次將數學上的自相關函數引申提出了自相關拓撲指數（autocorrelation topological index）。基于兩親性嵌段聚合物分子可看作是由嵌段單元排列組合成的鏈條，提出將自相關拓撲指數法應用于描述兩親性嵌段聚合物分子的結構信息，稱為嵌段單元自相關（BUA）描述符，通過對分子中幾種嵌段單元的組成、電子結構特征、物理化學特征等廣度性質的特征量加權獲得。基于這些描述符，兩親性嵌段聚合物分子可描述成數字的形式。通過自相關拓撲指數的分析能夠找出某一個位置上的嵌段單元的特征值是否和與其鄰近的嵌段單元的特征值相互獨立或者是否有關，如果存在相互關系，那么相關的BUA描述符可以包含空間自相關的信息，這種信息反映二級結構并區分嵌段單元順序上的差異。將常數項、接近常數的項和具有高度相關的描述符預刪除，剩余描述符用于后續的變量選擇。

圖1 星型聚合物的分子結構Fig.1 Molecular structures of star polymers

以四雜臂星型聚合物(PCL)2(PDEA-b-PPEGMA)2為例，介紹BUA 描述符的計算過程。首先，將3 個嵌段（PCL，PDEA 和PPEGMA）的單元在B3LYP/6-311+G(d,p)水平通過Gaussian09 程序包進行幾何結構全優化[23]，然后，通過Hyperchem、Gamess 和Materials Studio 程序包計算3 個嵌段單元的組成、電子結構和物理化學特征值后計算出嵌段的特征值，最后通過式（1）計算BUA 描述符。

表2 配比20 mg/40 mg 下各模型的ln(LC)實驗值和預測值Table 2 Predicted and experimental values of ln(LC) for each model at ratio 20 mg/40 mg (drug/polymer)

式中，BUA(l)fk代表嵌段間隔為l、聚合物分子特征為fk時的BUA 描述符；fki和fkj分別為嵌段i和嵌段j 的特征k 的值；N 為求和計算中的單元個數。圖2 為聚合物(PCL)2(PDEA-b-PPEGMA)2的拓撲結構，其最長鏈有4 個嵌段長度，即最大的嵌段間隔為3，這在15 種聚合物分子中是最長鏈上的最小的嵌段間隔數，因而，聚合物每個特征量的自相關描述符有3 種，分別為一級（lag=1）、二級（lag=2）和三級指數描述符（lag=3）。此外，還有針對每個嵌段單元特征進行簡單求和、平均所得的兩個描述符。每個聚合物有56 種特征，每個特征有5 個描述符，因此每個聚合物分子共有280 個描述符。

1.3 描述符選擇和建模方法

圖2 四雜臂星型聚合物(PCL)2(PDEA-b-PPEGMA)2 拓撲結構Fig.2 Topological structure of four-miktoarm star polymers (PCL)2(PDEA-b-PPEGMA)2

采用遺傳函數算法（GFA）選擇描述符[24-25]，同時建立全局的多元線性回歸（MLR）模型，全部 計算在Materials Studio 程序包中完成。在各種描述符選擇方法中，GFA 因其具有自動選擇優化描述符參數，能同時建立多個模型，可以避免局部優化而達到全局優化等優點，目前已成為了一種應用最為廣泛、高效、可靠的描述符選擇方法[24]。MLR 具有形式簡單、表達清晰、易于解釋等特點，并且能夠在描述符和實驗值之間建立明確的方程，是QSPR 研究中最為常用的建模方法之一[26]。

GFA-MLR 基本過程：首先，通過GFA 按照所需選擇的描述符個數產生一系列的初始種群，包含多個初始隨機解，即描述符的初始解；然后分別建立初始解的MLR 模型，并根據不同的評價函數對模型進行打分，根據打分情況進行選擇、交叉和變異等操作產生子代種群，得分高的解將有更多機會進入子代種群，得分低的則被淘汰。GFA 將最好的幾個個體保存下來作為精華種群。經過交叉和變異操作后，逐一比較新種群的個體和精華種群中的個體，如果新種群中存在更好的個體，就將其復制到精華種群中。這個過程循環往復直到優化收斂[27]。

1.4 模型的性能參數與驗證方法

建模時遵循經濟合作與發展組織（OECD）的QSAR 建模五法則[28]：① 確定的終點；②明確的算法；③定義應用域；④ 適當驗證模型擬合度、穩健性和預測能力；⑤ 如果可能，進行機理解釋。

模型的內部預測能力通過留一法交叉驗證（leave-one-out cross-validation）和均方根誤差（root mean squared error, RMSE）來評估。留一法交叉驗證技術是在每一次循環時，隨意從訓練集中刪去一個樣本，然后用剩余的樣本建立模型，然后用所建模型去預測刪除的樣本的性質。重復這個過程直到所有的樣本被刪除一次，從而計算得到留一法交叉驗證相關系數（）[29]。根據式（2）計算RMSE，用來衡量實驗值與預測值之間的偏差。

式中，yi表示第i 個樣本的實驗值，i表示模型的預測值；n 表示訓練集中的樣本數。

為了避免偶然相關，進一步采用Y-隨機性驗證（Y-randomization）技術進行模型的穩健性評估[30]。該方法是將響應矢量Y 隨機打亂順序，而保持描述符的順序不變，然后建立新的模型，重復500 次分別得到擬合相關系數平方（R2）和的平均值和。R2是訓練集樣本實驗值和預測值之間的相關系數平方，可作為評估模型擬合能力的指標。如果（）遠小于原來模型的性能參數R2（），則認為原樣本數據中存在真正的QSPR 關系，所建模型穩健性較好，原模型不存在“偶然相關”現象。

對所建模型進行內部驗證后還必須進行外部驗證，外部驗證能為模型預測能力提供一個更加嚴厲的評估。使用不參與建模的外部測試集（表1 和表2）進行外部驗證。使用驗證參數Q2ext評估模型的外部預測能力，計算式如式（3）所示

1.5 定義應用域

使用 leverage 方法定義模型的應用域[31]。Leverage 值（h）定義如下

式中，xi表示待預測樣本i 的特征矩陣（即描述符矩陣），X 表示訓練集樣本的特征矩陣，n 表示待預測樣本數。標準leverage 值定義為為模型中描述符的個數加l，m 為訓練集樣本數），當樣本的h 值高于h*時，則認為該樣本在模型的應用域之外（即X 例外點），那么所建模型對該樣本的預測不一定可靠，是模型外推的結果。當樣本的標準殘差（σ）大于±3σ時，則認為該樣本是Y 例外點。

以leverage 值為橫坐標，標準殘差為縱坐標構成Williams 圖。圖中，兩條水平線表示3 倍標準殘差，垂直線表示h*值，只有落在y 軸與這3 條線圍成的區域內的樣本才認為符合模型的應用域，其預測值才是可靠的。

2 結果與討論

2.1 數據集分析

通常，對于任何QSPR 模型來說，數據集的質量對所建模型的性能有很大的影響。為了建立一個通用的QSPR 模型，對數據集進行預處理是必要的。從兩個方面對數據集進行預處理：數據集（響應值）的正態分布情況分析；數據集的離群值（outlier）分析。一般來說，要求建立QSPR 模型的響應值需符合正態分布規律。將訓練集的LC 值轉化成倒數、平方根、平方、立方和自然底對數（ln）等多種形式后進行Kolmogorov-Smirnov 檢驗，發現LC 值轉化成ln(LC)時更符合正態分布，因此，建模以ln(LC)為響應值。

表3 模型的性能參數Table 3 Performance parameters of models

對于整個數據集，應用GFA-MLR 方法建立了大量的模型，通過分析模型的應用域，沒有發現超出3 倍標準偏差的疑似響應值離群（Y 離群）的樣本，因此不存在需要剔除的樣本。

2.2 QSPR 模型群的建立與性能分析

基于回歸分析的QSPR 是一種統計技術，通過增加模型中的變量可以提高模型的統計擬合，但也可能導致虛假、不穩定或無效的模型。因此，QSPR模型的變量應該有嚴格的要求，響應值數與描述符數之比應該越高越好，至少要達到5:1[33]。本研究中訓練集是9 個樣本，因此下面研究的模型都是兩變量的模型。

分別對兩種配比下的ln(LC)訓練集進行建模。參數設置：種群大小為1000，最大迭代數為5000，精華種群大小為100，初始模型允許的最大變量數固定為2，變異概率為0.1，評價函數選擇Friedman 的LOF 函數。對于每種配比下產生的100 個模型分別計算出其各種性能參數，根據R2＞0.8，Q2ext＞0.6的條件，得到每種配比下由4 個最佳模型組成的模型群，共8 個模型（詳細性能驗證參數和模型方程分別見表3 和表4）。

由表3 可知，8 個模型的回歸與擬合（R2＞0.854）和內部驗證（Qloo-cv＞0.651）均很理想。且RMSE＜0.089，說明8 個模型有很好的內部擬合度和預測能力。另外，R2Y-rand和Q2Y-rand都低于0.1，排除偶然相關的可能性，說明模型具有很好的穩健性能[30,34-35]。

由表3 中的外部驗證參數Q2ext和表1、表2 中的模型預測結果可知，在測試集中的樣本都能很好地被預測（Q2ext＞0.629），表明8 個模型對測試集樣本有很好的預測能力[30]。另外，圖3 顯示，8 個模型的預測數據和實驗數據之間也有較好的擬合曲線（這里僅顯示了兩個模型的圖，其他模型的擬合曲線類似），模型的預測值ln(LC)均分布在實驗值附近。

表4 不同配比下的最佳模型群Table 4 Best model groups at two different ratios

表5 列出了模型中各描述符和響應值ln(LC)之間的相關系數矩陣。模型中變量間的相關系數都很小，說明模型中描述符間不存在共線性和冗余信息。8 個模型中都有一個相同的描述符X1，另外分別為X2、X3、X4和X5，說明不同配比下影響膠束載藥量的結構因素是相同的。X2、X3、X4和X5之間的相關系數都很高，說明它們之間具有相似的描述符空間，從圖3 中模型擬合曲線很相似也可以證明。X1出現在每個模型中，與ln(LC)間的相關系數分別為0.7763（配比10 mg/40 mg）和0.8364（配比20 mg/40 mg），比X2、X3、X4和X5前的系數大很多，說明X1對ln(LC)的影響非常大。

表5 響應值與模型群中自變量之間的相關系數矩陣Table 5 Correlation coefficient matrix between response value and variable in model groups

2.3 模型的應用域

所建模型的應用域能夠提供關于預測可靠性的信息，只有對樣本的預測值落在應用域里才被認為是可靠的。用Williams 圖分析模型的應用域，見圖4（僅顯示兩個模型的Williams 圖，其他模型的圖類似）。Williams 圖顯示，8 個優化模型對外部測試集均具有較好的擬合能力和預測結果，其樣本都落在其應用域內，表明預測是準確可靠的。

2.4 描述符分析和機理解釋

通過對優化模型的內部和外部性能評估，確定了8 個模型對訓練集和測試集都有很好的擬合度、穩定性、魯棒性和較強的預測能力，為模型的進一步分析和解釋提供了可靠的保證。下面將深入討論和分析模型中特征的定義、描述符的含義，以及模型的構效關系和機理闡釋。

2.4.1 模型中特征的定義及描述符分析 模型中出現了5 種描述符，分別為X1（FI(-)-M-O(mean)）、X2（FI(+)-M-O(lag=3)）、X3（HBD(lag=3)）、X4（Adsorp-E-DOX(lag=3)）和X5（HE(lag=3)），分別對應5 種不同的特征量：羰基氧親電福井指數（FI(-)-M-O）、羰基氧親核福井指數（FI(+)-M-O）、氫鍵贈體數（ HBD ）、 阿霉素吸附能（Adsorp-E-DOX）和水合能（HE）。“mean”是指各嵌段特征的平均值；“lag=3”是指嵌段間隔為3。

圖3 模型的擬合曲線Fig.3 Fitting curves of models

圖4 模型的Williams圖Fig.4 Williams plots of models

FI(-)表示當分子中某原子得到一個電子時，該原子上電荷的變化，定義為FI(-)=q-(r) -q(r)。q-(r)、q(r)分別表示帶一個負電荷分子、中性分子（不帶電荷）中的r 原子上Mulliken 自然電荷。FI(-)絕對值越大，說明r 原子在作用過程中越易得到電子，具有強的親電作用。對于聚合物嵌段單元來說，如果嵌段單元上某原子的FI(-)絕對值越大，說明該原子具有越強的親電作用。對應描述符X1是指聚合物中各嵌段羰基氧的FI(-)平均值，反映的是聚合物的整體親電能力。FI(+)表示當分子中某原子失去一個電子時，該原子上電荷的變化，定義為FI(+)= q(r) -q+(r)。q+(r)表示帶一個正電荷的分子中r 原子的Mulliken自然電荷。FI(+)絕對值越大，說明r 原子越容易失去電子，具有強的親核作用[36]。對于聚合物嵌段單元來說，如果嵌段單元上某原子的FI(+)絕對值越大，說明該原子親核作用越強。對應描述符X2是指聚合物中各嵌段羰基氧的FI(+)的三級BUA 描述符，說明聚合物各嵌段親核能力在三級自相關拓撲結構上是有相互關系的，包含了空間自相關信息，反映其二級結構上嵌段順序上的差異。

HBD 是表示嵌段單元中氫鍵的贈體數量。氫鍵贈體數越多，結合受體數形成氫鍵的數量就越多，對應描述符X3是指各嵌段氫鍵供體數的三級BUA描述，說明聚合物各嵌段的氫鍵的贈體數量在三級自相關拓撲結構上是有相互關系的。Adsorp-E-DOX為嵌段單元吸附阿霉素的能量大小，其絕對值越大，則該分子對阿霉素的吸附作用力越大，對增加阿霉素的載藥量越有利，對應描述符X4是指各嵌段阿霉素吸附能量的三級BUA 描述，說明聚合物各嵌段的阿霉素吸附能量在三級自相關拓撲結構上是有相互關系的。HE 是物質溶于大量水中成為無限稀釋溶液時所釋放的能量，通常該值越大，其水溶性越強，對應描述符X5是指各嵌段水合能的三級BUA描述，說明聚合物各嵌段的水合能在三級自相關拓撲結構上是有相互關系的。X3、X4和X5都包含了空間自相關信息，反映其二級結構上嵌段順序上的差異。

由表4 可知，模型群的形式一樣，只是模型中描述符前的系數不同，說明不同配比下聚合物結構對載藥量的影響因素沒有改變。另外，每個模型都由與載藥量正相關的描述符X1和另外一個與載藥量負相關的描述符（分別為X2、X3、X4或X5）兩個自變量組成。X1前的系數比其他描述符前的系數大，說明分子中羰基氧的親電性強弱對阿霉素的載 藥量影響最大。由于在模型中X1與載藥量是正相關，則X1增大，載藥量增加。從阿霉素分子的靜電勢圖（圖5）分析可知，氧和氮原子周圍富集了大量的負電荷，而X1反映的是聚合物分子的親電性強弱，因此，X1越大，聚合物分子與阿霉素分子的靜電作用越強，越有利于聚合物膠束載藥量增加。

圖5 阿霉素分子的靜電勢圖Fig.5 Electrostatic potential diagram of DOX

模型中X2、X3、X4和X5描述符前的系數為負，表明其與阿霉素載藥量負相關，即增大描述符，載藥量減小。隨著X2增大，即羰基氧的親核性增強，不利于靜電作用吸附負電比較密集的阿霉素分子；阿霉素分子自身有很多氫鍵贈體，它需要更多的氫鍵受體，因此，隨著聚合物氫鍵贈體數X3增加，不利于與阿霉素的氫鍵形成；聚合物吸附阿霉素的能量X4減小，不利于藥物的吸附；隨著X5增大，即水化能增大，說明聚合物水溶性增強，不利于疏水性阿霉素的包載。另外，這些特征量對載藥量的影響與聚合物的拓撲結構密切相關，將在后面進行分析。

2.4.2 模型的構性關系分析與機理闡釋 為了考察嵌段單元對載藥量的影響，表6 列出了聚合物嵌段單元的5 個特征值。“CL”嵌段單元的“FI(-)-M-O”值為0.3871，遠大于“DEAEMA”和“PEGMA”嵌段單元單體的0.0242 和0.0187，因此，“CL”嵌段單元結構對X1影響最大，所以增加“CL”嵌段單元的數量有利于阿霉素載藥量的增加。“FI(+)-M-O”、“HBD”和“Adsorp-E-Dox”3 個特征值比較接近，故3 種嵌段單元單體對X2、X3和X4的影響差別較小。對X5影響較大的是“DEAEMA”和“PEGMA”，兩者的“HE”特征值分別為8.01和6.91，遠大于“CL”的1.49，這是由于“DEAEMA”中有氨基（氨基有利于增加其水合能），以及“PEGMA”較強親水性有關，因此增加這兩種嵌段單元數原則上是不利于載藥量增加。

表6 嵌段單元的特征值Table 6 Feature values of block units

聚合物拓撲結構對載藥量的影響將根據表7 中聚合物分子嵌段的聚合度、總聚合度和膠束載藥量數據進行探討。對于四雜臂聚合物1-6 和六雜臂聚合物10-13，“PCL”嵌段越長，“PPEGMA”嵌段越短，阿霉素的包載量越高，這主要是由于“PCL”嵌段的“FI(-)-M-O”值較大，為疏水性，有利于疏水性阿霉素的包載，而“PPEGMA”嵌段的“HE”值較大，為親水性，因而不利于載藥量增加。例如，6 個四雜臂聚合物中聚合物4 的“PCL”嵌段最長（76 個），“PPEGMA”嵌段最短（18 個），其膠束載藥量最大（15.7%）。“DEAEMA”嵌段單元的增加也有利于載藥量的增加，例如，聚合物12 和13的“PCL”嵌段的聚合度相同，盡管聚合物12 的“PPEGMA”嵌段比聚合物13 的短，但由于聚合物13 的“DEAEMA”嵌段比12 的長很多（前者63，后者36），結果是聚合物13 膠束的載藥量比聚合物12 的稍高。

對于四均臂聚合物7-9 和六均臂聚合物14-15，同樣是“PCL”嵌段越長，“PPEGMA”嵌段越短，越有利于疏水性阿霉素的包載，但是“DEAEMA”嵌段單元的增加不利于載藥量的增加。例如，聚合物14 和15 的“PCL”嵌段和“PPEGMA”嵌段長度相同，但“DEAEMA”嵌段長度不同，分別為54 和90 個單元，而載藥量分別為9.7%和8.6%。主要可能是在雜臂聚合物中“DEAEMA”嵌段沒有與“PCL”嵌段相連成臂，而在均臂聚合物，“DEAEMA”嵌段是與“PCL”嵌段相連成臂，這種拓撲結構減弱了“DEAEMA”嵌段的疏水作用。由此可知，聚合物中不同嵌段在拓撲結構上位置的改變也會影響膠束的載藥量。

表7 聚合物分子中的嵌段單元數和總數及膠束載藥量Table 7 Number of block units, total and LC in polymers

3 結 論

以聚合物載藥膠束體系為案例，采用新的表征聚合物結構特征的嵌段單元自相關（BUA）描述符的計算方法，建立了結構-性能關系最佳模型群。模型經內外檢驗參數評估、應用域定義，確認了模型的可靠性，確保了BUA 描述符對載藥機制的合理解釋。聚合物中羰基氧的親電作用對阿霉素載藥量的影響最大，親電作用越強，阿霉素的載藥量越大，反映在嵌段單元上是“CL”越多，阿霉素載藥量越大；對于星型聚合物，增加“PCL”嵌段長度或減小“PPEGMA”嵌段長度，都有利于聚合物膠束阿霉素載藥量的增加；增加星型雜臂聚合物的“PDEAEMA”嵌段長度有利于載藥量增加，而對于均臂聚合物則不利于載藥量增加。通過對模型中BUA 描述符的分析和機理闡釋，進一步闡釋了聚合物嵌段單元結構和拓撲結構對阿霉素載藥量的影響。研究顯示，BUA 描述符能很好地在模型中反映聚合物的嵌段結構和拓撲結構對載藥量的影響，因此在設計目標聚合物時，可以根據需求調控分子結構，也可以通過模型預測載藥量。該研究為定量設計和開發合適載藥量的聚合物及其膠束提供一種新的思路和理論方法，有望指導其他復雜結構化產品的設計和開發。

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