醇洗法純化乙交酯的工藝及對開環聚合反應的影響

彭松，崔愛軍，尹芳華，錢婷玉，陳群

（常州大學江蘇省精細石油化工重點實驗室，江蘇 常州 213164）

聚乙醇酸（PGA）具有良好的生物相容性和生物可降解性，在藥物控制釋放、人造皮膚及血管、手術縫合線、生物體內組織和器官固定等醫用高分子材料領域中具有重要地位[1-3]。目前，乙交酯開環聚合法是制備高分子量PGA最重要的合成方法，交酯純度會直接影響PGA的聚合度及力學性能[4-5]。

乙醇酸及其二聚體等酸性物質和水是影響交酯聚合的主要雜質，他們的存在會使乙交酯容易開環，同時也可導致PGA分子鏈因酸解或水解而發生斷裂[6-7]。因此在乙交酯的制備及存貯過程中，乙交酯中氫質子和水含量的分析對于控制乙交酯的開環聚合至關重要。重結晶法是目前純化乙交酯最常用的方法，而且常需要重結晶3次以上才能達到所需要的純度，其中以乙酸乙酯為溶劑最為常用[8]。然而，實驗中發現重結晶具有耗能、耗時、乙交酯損失大等缺點。

因此，本文從工業實際生產考慮，探索了一種新的提純乙交酯的工藝。以PGA低聚物為原料，本體解聚獲得乙交酯粗品后，通過醇洗工藝純化。首先對不同醇類溶劑的篩選進行了研究，而后在同一醇溶劑洗滌條件下，進一步研究了洗滌次數、V(醇)/M(乙交酯)即溶劑用量、洗滌時間等對乙交酯中游離酸含量、水含量以及收率的影響。最后考察了醇洗后乙交酯的純度以及其中總氫質子含量對開環聚合反應的影響。

1 實驗部分

1.1 原料及主要試劑

PGA低聚物，自制；乙酸乙酯（AR），國藥集團有限公司；無水甲醇（AR），江蘇永華精細化學品有限公司；乙醇（AR），江蘇永華精細化學品有限公司；正丙醇（AR），江蘇永華精細化學品有限公司；異丙醇（AR），江蘇永華精細化學品有限公司；正丁醇（AR），江蘇永華精細化學品有限公司；環己烷（AR），江蘇永華精細化學品有限公司；DMSO（AR） ，國藥集團有限公司；二氯化錫 （AR），國藥集團有限公司；安全型無吡啶卡爾費休試劑3-5（AR），江蘇永華精細化學品有限公司；六氟異丙醇（HFIP，色譜純）。

1.2 醇洗法工藝對乙交酯粗品的要求

本工藝是針對本體解聚制備的乙交酯粗品，本體解聚。在四口燒瓶中加入一定量的乙醇酸低聚物，二氯化錫為催化劑，減壓的條件下加熱到240℃左右。反應過程中有淡黃色液體蒸出，冷卻所得的淡黃色固體為乙交酯粗品。

1.3 乙交酯的兩種純化工藝

（1）重結晶工藝 在四口燒瓶中加入一定量的乙交酯粗品，以乙酸乙酯為溶劑，V(乙酸乙酯)/M(乙交酯)=1.5mL/g，加熱溶解，冷卻結晶，抽濾、真空干燥，重復數次即可得到純化的乙交酯。

（2）醇洗工藝 將乙交酯粗品進行粉碎，篩選出約100目的顆粒，取出一定量置于四口燒瓶中，以醇為溶劑，洗滌數次，再經環己烷清洗，抽濾、真空干燥亦得到純化的乙交酯。由于醇在乙交酯聚合中常作為分子量調節劑，乙交酯中殘留的醇會影響交酯的聚合分子量，所以采用環己烷清洗。

1.4 純化后的乙交酯中游離酸含量和水含量的 測定

配制0.1mol/L的氫氧化鈉芐醇溶液。稱取適量的醇洗乙交酯樣品，用DMSO溶解，加入2～3滴溴百里酚藍作為指示劑，滴定過程中指示劑顏色由黃色變為綠色再變為淡藍色為滴定終點，記錄消耗的堿溶液，計算乙交酯樣品中的游離酸含量。

用全自動電位滴定儀測定乙交酯中的水含量，包含以下兩步：首先，測定溶劑無水甲醇中的水含量；其次，將醇洗后的乙交酯溶于無水甲醇中，測其總水含量。兩者差值即為乙交酯中的水含量。

1.5 差示掃描量熱法（DSC）測定醇洗乙交酯的純度

N2流速25mL/min，從75℃開始，以5℃/min升溫到95℃，進行乙交酯的純度測定。

1.6 醇洗后乙交酯經開環聚合得到的PGA以及特性黏度的測定

1.6.1 乙交酯的開環聚合

實驗采用具有錐形同向雙螺桿的HAAKE Minilab微量混合儀作為擠出聚合裝置。設置好擠出機溫度、轉數等參數，等反應溫度達到預定值后，將一定比例醇洗后的乙交酯和二氯化錫催化劑混合物從進料口加入到雙螺桿擠出機中，保持進料速度與出料速度基本一致，產品以絲狀、條狀連續化快速制得。

1.6.2 PGA特性黏度的測定

在25℃條件下，利用0.5～0.6mm管徑烏氏黏度計分別測試出純六氟異丙醇和PGA的六氟異丙醇溶液的流出時間t0和t。特性黏度的計算通過“一點法”[9]公式求得，見式（1）。

式中，ηr=t/t0為相對黏度；ηsp=ηr-1為增比黏度。每一樣品平行測定3次，各次測定的流出時間相差不能超過0.2s。最后將3次結果取平均值，即為待測液的流出時間。

2 結果與討論

2.1 洗滌溶劑的篩選

對同一批乙交酯粗品進行洗滌：洗滌次數3次、環己烷清洗，V(醇)/M(乙交酯)=2mL/g，洗滌時間30min。比較不同醇洗滌后對乙交酯中游離酸、水含量以及對開環聚合反應的影響，見表1。

表1 不同醇洗滌后對乙交酯中游離酸、水含量以及對開環聚合反應的影響

由表1可知，異丙醇作為醇洗溶劑時，洗滌后乙交酯中的游離酸、水含量可低至1.7×10-5mol/g、468mg·L-1，開環聚合得到的PGA特性黏度最高，可達0.81 dL/g。這是因為乙交酯粗品中含有乙醇酸及其寡聚體等物質，異丙醇與乙醇、正丙醇相比，其親油性較強；而較正丁醇及其他高級醇相比，其極性較強，易與酸、水形成氫鍵，增大溶解度。所以，綜合結果是異丙醇洗滌得到的乙交酯純度最高。

2.2 重結晶次數與醇洗次數對乙交酯中游離酸、水含量及收率的影響

以異丙醇為溶劑，對同一批乙交酯粗品進行多次洗滌，環己烷清洗，V(醇)/M(乙交酯)=2mL/g，洗滌時間30min，比較不同洗滌次數和重結晶次數對乙交酯中游離酸、水含量及收率的影響，如圖1、圖2。收率結果見表2。

從圖1、圖2可以看出，兩種純化工藝隨著次數的增加，乙交酯中游離酸、水含量均降低，3次以后均趨于平穩狀態即3次醇洗效果最佳為17×10-6mol/g、468mg/L。總體來看，醇洗工藝優于重結晶工藝。這是由于異丙醇中含有羥基，相對于乙酸乙酯重結晶時易于與乙交酯粗品中的乙醇酸二聚體等酸性物質和水形成氫鍵，增大溶解度，使其純化效果更優。

圖1 兩種工藝對乙交酯中游離酸含量影響對比

圖2 兩種工藝對乙交酯中水含量影響對比

表2 兩種工藝的收率對比

從表2可知，隨著次數的增加，兩種工藝的收率均降低。然而，醇洗3次后，其收率仍可高達82%，遠遠高于相同次數的重結晶工藝。這是由于重結晶產率受多方面因素影響，如結晶溶劑、結晶時間等，同時有些雜質也會影響晶體的析出。

其次，較重結晶工藝，醇洗工藝節能、省時，操作簡便且第二次、第三次的醇洗溶液可繼續套用下次實驗第一次洗滌時使用，節省溶劑。

2.3 醇洗工藝中溶劑用量對乙交酯中游離酸、水含量及收率的影響

異丙醇為溶劑，對同一批乙交酯粗品進行3次洗滌，環己烷清洗，洗滌時間30min，比較不同V(醇)/M(乙交酯)即溶劑用量對乙交酯中游離酸、水含量及收率的影響、如圖3、圖4所示。

圖3 V(醇)/M(乙交酯)對乙交酯中游離酸含量的影響

圖4 V(醇)/M(乙交酯)對乙交酯中水含量的影響

由圖3、圖4可知，V(醇)/M(乙交酯)的增加有利于乙交酯中游離酸、水含量降低。當V(醇)/M(乙交酯)=2mL/g時，效果最佳，其中游離酸和水含量分別為1.7×10-5mol/g、468mg/L。之后趨于平穩狀態。因為隨著異丙醇量的增加，乙交酯粗品中的乙醇酸及其二聚體等酸性物質和水在異丙醇中溶解量逐漸增大，即在洗滌后乙交酯中游離酸、水含量逐漸降低；當異丙醇量繼續增加時，乙交酯粗品中的乙醇酸及其二聚體等酸性物質和水在異丙醇中溶解達到平衡，洗滌后其游離酸、水含量趨于不變。

在此條件下，其收率在78%～82%，基本保持不變。說明在洗滌次數、洗滌時間相同時，V(醇)/M(乙交酯)對乙交酯的收率基本沒有影響。

2.4 醇洗工藝中洗滌時間對乙交酯中游離酸、水含量及收率的影響

異丙醇為溶劑，對同一批乙交酯粗品進行3次洗滌，環己烷清洗，V(醇)/M(乙交酯)=2mL/g，比較洗滌時間的不同對乙交酯中游離酸、水含量及收率的影響，如圖5、圖6所示。

圖5 洗滌時間對乙交酯中游離酸含量的影響

圖6 洗滌時間對乙交酯中水含量的影響

從圖5、圖6可以看出，洗滌時間較短時，由于洗滌不夠充分導致乙交酯中游離酸、水含量均很高；隨著洗滌時間的增長，乙交酯粗品中的乙醇酸 及其二聚體等酸性物質和水在異丙醇中溶解逐漸充分，30min左右溶解達到飽和即洗滌后使其游離酸、水含量均達到最低，分別為1.7×10-5mol/g、468mg/L。之后趨于不變。

在此條件下，其收率仍在80%左右，基本保持不變。同樣說明在洗滌次數，V(醇)/M(乙交酯)相同時，洗滌時間對乙交酯的收率基本沒有影響。

2.5 醇洗后乙交酯中總氫質子含量對開環聚合反應的影響

乙交酯中殘留的總氫質子包括游離酸中的氫質子和水中的氫質子，是影響PGA聚合度最重要的因素之一。通過上述研究可知，無論采用醇洗工藝還是重結晶工藝都能降低乙交酯中總氫質子含量。表3列出了使用醇洗工藝獲得的乙交酯，其中總氫質子含量對開環聚合反應的影響。

2.6 DSC純度分析

精密稱取5份不同質量（0.5～1.2mg）的醇洗乙交酯樣品，利用差示掃描量熱儀（DSC）對其純度進行檢測，從75℃開始，以5℃/min升溫到95℃，得DSC曲線，顯示其熔點約為84.0℃，文獻報道值為82～85℃（圖7）。醇洗乙交酯純度檢測結果的平均值為99.93%，實驗結果見表4。

表3 總氫質子含量對開環聚合反應的影響

圖7 5份樣品（1～5）DSC檢測醇洗乙交酯樣品分析圖

表4 DSC法檢測醇洗乙交酯純度實驗結果

3 結 論

（1）通過對不同醇類溶劑進行篩選，確定異丙醇為合適的溶劑進行乙交酯的純化，對乙交酯粗品 進行異丙醇和環己烷多次洗滌后得到純化的乙交酯。得出較優工藝條件為：醇洗次數3次，V(醇)/M(乙交酯)=2mL/g，洗滌時間30min，可使乙交酯中游離酸含量、水含量分別降低到1.7×10-5mol/g、468mg/L，總氫質子含量為4.3×10-5mol/g，經開環聚合得到的PGA特性黏度可高達0.81dL/g。

（2）與重結晶工藝對比，醇洗工藝省時、節能，乙交酯收率高，可達82%，具有重大的工業應用價值。通過差示掃描量熱法(DSC）測其純度為99.93%，達到聚合級別的要求。

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