新輔助化療在局部晚期宮頸癌的近期療效分析

孟芳 史惠蓉

鄭州大學第一附屬醫院婦產科 鄭州450052

局部晚期宮頸癌從狹義上講僅針對宮頸局部腫瘤直徑≥4 cm 的早期宮頸癌患者而言。該期腫瘤雖可手術治療，但術后復發率高達70%［1］。而直接放療，對年輕患者面臨著卵巢功能喪失，放射性膀胱、直腸炎等嚴重影響生活質量問題。因此對于該期別的規范治療爭議較大。新輔助化療(Neoadjuvant Chemotherapy，NACT)概念［2］提出，改變“宮頸癌對化療不敏感，化療僅用于晚期或者是復發的宮頸癌”的觀點。臨床試驗證明 術前通過一定療程化療，可縮小腫瘤體積，改善宮旁浸潤情況，降低臨床分期和手術難度，減少放射治療等。現對我院應用新輔助化療在局部晚期宮頸癌的近期療效進行回顧性分析，為進一步指導臨床工作提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010 -08—2013 -08 間于鄭州大學第五附屬醫院住院并要求手術治療的宮頸Ib2、IIa2 的鱗癌患者共116例，均為初始治療。治療前血尿常規，肝腎功能、凝血功能，心電圖檢查等均無手術和化療禁忌。年齡32～58 歲，平均46.36 歲。其中Ib2 期70例，IIa2 期46例。病理類型:宮頸鱗癌93例，非鱗癌23例(腺癌22例，小細胞癌1例)，分化程度:高分化14例，中分化78例，低分化25例。根據術前是否行新輔助化療將之分為新輔助化療組(62例)和直接手術組(54例)。2 組患者年齡、臨床分期、腫瘤直徑、病理類型、分化程度等方面差異無統計學意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 直接手術組患者入院后完善相關檢查，排除手術禁忌，征得本人及家屬同意并簽署手術同意書后行廣泛子宮切除+盆腔淋巴結清掃術。術中髂總淋巴結行快速冰凍檢查，若發現宮頸癌浸潤，則行腹主動脈淋巴結切除術。絕經及腺癌患者同時切除雙附件，年輕要求保留卵巢的患者術中至少一側卵巢移位于同側結腸旁溝上3 cm 腹膜處并固定。術后病理有放療指征(淋巴結轉移、宮旁浸潤、陰道切緣陽性)的予以放射治療。新輔助化療組行PVB 方案(博萊霉素+長春新堿+順鉑)靜脈化療。化療后每隔3 d 檢查血象至化療后2 周。白細胞計數＜4.0 ×109/L，或中性粒細胞＜2.0 ×109/L 時，應用粒細胞集落刺激因子150 μg 皮下注射。化療后3 周返院，行婦科檢查。彩超測定腫瘤最大直徑縮小的情況。同時積極術前準備后手術治療，手術方式同直接手術組。

1.3 化療效果判定 根據婦科檢查以及陰道彩超檢查測得化療前后最大腫瘤長度的變化來判定。完全緩解(CR):所有病變完全消失。部分緩解(PR):腫瘤病灶最大垂直兩徑乘積縮小≥50%。疾病穩定(SD):腫瘤體積有縮＜25%或增大＜25%。疾病進展(PD):腫瘤病灶最大垂直兩徑乘積縮小≥25%，或出現新病灶。有效率= CR+ PR，化療無效= SD+ PD。

1.4 統計學處理 應用SPSS 17.0 統計軟件對數據進行處理，其中計數資料行χ2檢驗，計量資料行t 檢驗。P ＜0.05 有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組手術情況比較 新輔助化療后手術組:術中出血量(605.25 ±120.65)mL，手術時間(233.54 ±85.23)min。術后并發癥發生共5例(術后尿潴留3例，輸尿管損傷1例，膀胱損傷1例)，發生率為8.07%(5/62)。住院天數(13.52 ±2.23)d。直接手術組:術中出血量(648.33 ±142.36)mL，手術時間(248.32 ±62.85)min，術后并發癥發生共3例(術后尿潴留2例、膀胱損傷1例，)發生率5.6%(3/54)。住院天數(12.89 ±3.36)d，差異無統計學意義(P ＞0.05)。

2.2 新輔助化療組的化療有效率比較 新輔助化療組的化療總有效率為85.48%，與年齡，期別、分化程度無關，與腫瘤直徑大小以及腫瘤的病理類型有關，見表1。(1)腫瘤直徑＜6 cm 的患者共42例，化療有效39例。其中達到完全緩解(CR)的3例，有1例達到病理完全緩解(肉眼看不到宮頸腫瘤，術后病理標本提示未見腫瘤組織)。達到部分緩解(PR)的36例，有效率達96%(39/42)。腫瘤直徑＞6 cm 的患者共20例，化療有效的14例，達到完全緩解(CR)的0例，部分緩解(PR)的14例，有效率達70%(14/20)，差異有統計學意義(P ＜0.05)。(2)與腫瘤的病理類型有關。參加入組鱗癌患者共50例，其中46例有效，達到完全緩解(CR)3例，其中臨床完全緩解2例，病理完全緩解1例，部分緩解(PR)43例，化療有效率92%(46/50)。非鱗癌患者入組共12例，7例化療有效，達到完全緩解(CR)0例，部分緩解(PR)7例，化療有效率達58.33%(7/12)，差異有統計學意義(P ＜0.05)。

表1 新輔助化療組的化療有效率與臨床特征關系

2.3 2 組對術后放療高危因素影響的比較 新輔助化療組術后高危因素發生率如脈管浸潤、淋巴結轉移、宮旁浸潤方面分別為19.36%、16.12%、4.84%，與 直 接 手 術 組 患 者(40.74%、33.33%、18.52%)相比，差異有統計學意義(P ＜0.05)。新輔助化療組的深肌層浸潤、切緣陽性的發生率分別53.23%、64.81%，直接手術組(64.81%、16.67%)，2 組比較，差異無統計學意義(P ＞0.05)。

3 討論

1997年Sardi［3］的一項前瞻性的研究發現，腫瘤直徑越大，對化學藥物治療的敏感性就越低，腫瘤直徑4 cm 的化療有效率94%，而腫瘤直徑6 cm 的化療有效率僅為50%。2003年Napolitano 等［4］報道化療有效率與腫瘤的期別有關，期別越高，效果就越差。LiL J 等［5］認為化療療效與患者年齡、腫瘤期別及分化程度無關，與腫瘤的病理類型和腫塊大小有關。鱗癌明顯高于腺癌的有效率，腫塊≥6 cm 的化療效果明顯低于腫瘤直徑＜6 cm的患者。而Rebecca 等［6］則認為NACT 有效率與病理類型無關。本組結果表明，化療的有效率與腫瘤大小及腫瘤的病理類型相關。鱗癌且腫瘤直徑越小，對化療藥物越敏感，療效越好。但我們認為并不能完全確認腺癌患者對化療不敏感，一方面因為腺癌本身對放療不敏感，臨床治療除了手術之外，缺乏高效的補充治療手段，而組化療方案僅為PVB 方案，不排除腺癌僅僅對這種化療方案不敏感可能，且不斷有新的抗癌藥物研制成功，可積極探索適宜化療方案。另一方面在化療藥物給藥方式上，也可采用動脈化療或者選擇性動脈介入化療，對宮頸腺癌治療，動脈介入化療的效果要好于全身靜脈化療［7］。

宮頸癌根治術是婦科的IV 類手術，手術風險大，尤其宮頸局部腫瘤增大的患者，因腫瘤生長迅速的同時，大量組織壞死，宮頸附近組織處于炎癥充血狀態，若合并陰道前壁浸潤，可造成膀胱周圍組織解剖層次不清，手術操作時容易出現膀胱損傷。同時宮旁若有微浸潤存在，手術不僅出血多，而且宮旁腫瘤不易切除干凈。田衛紅［8］認為，術前通過新輔助化療，可以縮小宮頸局部腫瘤，使膀胱周圍層次清晰，同時限制宮旁微浸潤的腫瘤的生長，增大宮旁操作空間，利于手術操作，從而縮短手術時間，減少術中出血量。手術時間的選擇多數為化療后2～3 周，若少于2周，則化療引起的骨髓抑制還沒完全恢復，且腫瘤抑制未達到最佳水平。超過這個時期，化療抑制作用減弱，腫瘤繼續生長，甚至很快恢復到原有大小［9］。

宮頸癌術后放療的高危因素有宮旁浸潤，淋巴結轉移，切緣陽性，深肌層浸潤，脈管內見癌栓。通過化療可以縮小腫瘤，利于對腫瘤的完整切除，減少切緣陽性發生的幾率，同時抑制腫瘤的生長，降低腫瘤細胞的活性，抑制腫瘤細胞的微小轉移或亞臨床轉移灶，降低放療高危因素發生率。鄭珊［10］認為術前新輔助化療，無論是靜脈化療，還是介入化療都可明顯降低術后病理高危因素發生率。本組中新輔助化療術后高危因素發生率如脈管內癌栓、淋巴結轉移、宮旁浸潤方面與直接手術組相比，差異有統計學意義，在深肌層浸潤、切緣陽性的發生率方面差異無統計學意義，與Sardi［3］報道結果吻合。

總之，通過新輔助化療，可縮小腫瘤直徑，降低術后放療高危因素，提高患者生活質量。但是新輔助化療也有一定局限性，如腫瘤組織對化療不敏感，則1～3個化療療程反而延誤宮頸癌的治療時機，不僅造成患者的經濟損失，而且化療毒副反應也嚴重影響著患者生存質量。因此尋求適宜治療方法，規范統一治療方案，在保證生存率的前提下，提高宮頸癌患者的生活質量仍是我們今后研究的重點。

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［3］Sardi JE，Giaroli A，Sananes C. Long-term follow-up of the ferst randomized trial using neoadjuvant chemotherapy in stage Ib squamous cell carcinoma of the cervix:the final result［J］.Gynecol Oncol，1997，67(1):16 -69.

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［6］Rebecca McCaffrey，MD，Mert Bahtiyar，MD，Ernest I，et al.Kohorn Neoadjuvant and Adjuvant Chemotherapy of Cervical Cancer Mature Results of the Phase 2 PBM - PFU Protocol［J］.Gyneco Cancer，2011，21:535 -544.

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［10］鄭珊.術前新輔助放化療對Ib -IIb 宮頸癌近期療效的影響［J］.中國臨床研究，2014，27(11):1 315 -1 321.