糖尿病足與周圍神經(jīng)病變

劉芳上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科

糖尿病足與周圍神經(jīng)病變

劉芳
上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科

doi:10.3969/j.issn.1672-7851.2015.05.009

劉 芳 教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師；上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科副主任；中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)糖尿病足與周圍血管病學(xué)組副組長(zhǎng)、糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥學(xué)組委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì)青年委員兼秘書(shū)長(zhǎng)，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)青年委員會(huì)副主任委員，上海醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)委員、糖尿病神經(jīng)病變學(xué)組副組長(zhǎng)，上海中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)內(nèi)分泌代謝專業(yè)常務(wù)委員；主持國(guó)家衛(wèi)計(jì)委行業(yè)專項(xiàng)子項(xiàng)目1項(xiàng)，國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目2項(xiàng)，上海市科委和衛(wèi)生局項(xiàng)目多項(xiàng)；發(fā)表學(xué)術(shù)論文90余篇，其中Diabetes等雜志第一/通訊作者SCI論文21篇。

什么是糖尿病周圍神經(jīng)病變？

糖尿病周圍神經(jīng)病變（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）是指糖尿病患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)功能異常的癥狀或體征，或檢查發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)傳導(dǎo)功能異常，除外其它引起周圍神經(jīng)損傷的疾病。DPN是最常見(jiàn)的糖尿病慢性并發(fā)癥，由于缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法，其患病率在10%～96%不等。隨著糖尿病病程進(jìn)展，30%～50%的患者會(huì)發(fā)生糖尿病神經(jīng)病變。DPN的致殘率高達(dá)46.6%。

DPN有什么臨床表現(xiàn)？

DPN是臨床表現(xiàn)最復(fù)雜的一種慢性并發(fā)癥，從各種感覺(jué)異常的嚴(yán)重癥狀到感覺(jué)喪失而無(wú)癥狀不一而足。主要表現(xiàn)為：

1.感覺(jué)異常

肢體麻木、疼痛等感覺(jué)異常為DPN的常見(jiàn)主訴，最典型的是痛性神經(jīng)病變（PDPN），表現(xiàn)為針刺、燒灼、刀割、蟲(chóng)咬或蟻行、鈍痛等各種痛覺(jué)和痛覺(jué)過(guò)敏，對(duì)患者生活影響很大，常常不能忍受一條被單，夜不能寐，久之引起情緒異常（抑郁、焦慮等）甚至自殺傾向。更多的病人以感覺(jué)障礙為主要表現(xiàn)，初時(shí)肢端麻木、如穿了一層手套、襪子樣，以后逐漸感覺(jué)減退乃至消失，尤其是保護(hù)性痛覺(jué)喪失，即為“無(wú)痛性神經(jīng)病變”。

2.自主神經(jīng)功能異常

薄髓的自主神經(jīng)纖維受累時(shí)表現(xiàn)累及面最廣，在手足表現(xiàn)為排汗異常、皮膚干燥，在軀干可出現(xiàn)局部出汗過(guò)多或無(wú)汗；在消化系統(tǒng)表現(xiàn)為腹瀉、便秘、甚至惡心、嘔吐等胃輕癱癥狀；在生殖系統(tǒng)表現(xiàn)為女性性欲減退、陰道干澀，男性性欲下降、勃起功能障礙，不孕不育等；在泌尿系統(tǒng)表現(xiàn)為排尿淋漓不盡、排尿困難、尿潴留、尿失禁等。

3.運(yùn)動(dòng)異常

肢體肌肉無(wú)力和萎縮，足下垂，蹲下不能站起等，通常出現(xiàn)相對(duì)較晚。

DPN與糖尿病足病有什么關(guān)系？

DPN是糖尿病足發(fā)病的原因之一，也是誘發(fā)足皮膚損傷最常見(jiàn)的原因。糖尿病患者合并下肢周圍神經(jīng)病變，尤其是無(wú)痛性神經(jīng)病變（painless neuropathy），因保護(hù)性感覺(jué)（痛覺(jué)、觸覺(jué)、位置覺(jué)等）喪失（Loss of protective sensation，LOPS），往往因不易察覺(jué)的小的足部皮膚損傷，而致足潰瘍的出現(xiàn)，加重而致截肢致殘。因此，早期篩查和診治糖尿病周圍神經(jīng)病變對(duì)預(yù)防足病發(fā)生和提高患者生活質(zhì)量至關(guān)重要。

表1　下肢感覺(jué)篩查工具的對(duì)應(yīng)神經(jīng)功能

DPN多久篩查一次最好？

《中國(guó)糖尿病防治指南》、美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)糖尿病指南指出，對(duì)于DPN，篩查頻率是：

1.2型糖尿病患者自疾病獲得診斷之時(shí)進(jìn)行第一次篩查，1型糖尿病患者糖尿病病程5年以上，都應(yīng)每年篩查一次；對(duì)于糖尿病病程較長(zhǎng)，或合并有眼底病變、腎病等微血管并發(fā)癥、或篩查有神經(jīng)病變的患者，應(yīng)該每隔3～6個(gè)月進(jìn)行復(fù)查。

2.篩查前了解患者的高危因素和足病相關(guān)病史，如下肢潰瘍、疼痛和藥物治療史等。

如何篩查DPN？

DPN由于累及的神經(jīng)眾多，從有髓的Aα、β神經(jīng)纖維，到薄髓的Aδ纖維，到無(wú)髓鞘的C纖維，單獨(dú)靠一種工具是無(wú)法完整評(píng)價(jià)的，加之近2/3的患者并無(wú)明顯神經(jīng)病變癥狀，因此不能根據(jù)癥狀做出診斷，需要多種臨床小工具聯(lián)合進(jìn)行篩查。各項(xiàng)神經(jīng)感覺(jué)功能的篩查和評(píng)價(jià)方法如下：

1.足外觀

下列體征提示下肢神經(jīng)病變：（1）足底胼胝或足趾雞眼；（2）足部皮溫正常或者偏高；（3）足部皮膚干燥、汗液減少；（4）足畸形，如錘狀趾、爪形趾、夏科氏關(guān)節(jié)等。

2.利用臨床小工具，進(jìn)行神經(jīng)病變綜合篩查和評(píng)價(jià)

（1）篩查工具

①大頭針、10g尼龍絲、128Hz音叉、皮溫計(jì)、叩診錘等簡(jiǎn)單工具。②震動(dòng)感覺(jué)閾值（VPT）測(cè)定：需要專用的測(cè)定儀器，有條件的開(kāi)展。③肌電圖：可進(jìn)行四肢神經(jīng)感覺(jué)性（SNCV）和運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MNCV）測(cè)定：并非篩查必須。需要專科醫(yī)師做，有條件者做。

（2）每種篩查工具反映的神經(jīng)功能

見(jiàn)表1。

（3）下肢神經(jīng)病變篩查流程

見(jiàn)圖1，摘自《中國(guó)糖尿病防治指南，2013版》。

圖1　糖尿病周圍神經(jīng)病變篩查流程

（4）下肢感覺(jué)的篩查方法及判斷標(biāo)準(zhǔn)

【觸覺(jué)】

① 檢查時(shí)10g尼龍絲須和皮膚表面垂直放置。

② 常用位點(diǎn)，如圖2A

圖2　尼龍絲感覺(jué)檢查部位及方法示意

③均勻用力使纖維變彎曲即可，如圖2B。（此時(shí)單絲剛好對(duì)受檢部位產(chǎn)生10g的壓力）

④ 同一部位只重復(fù)2次，但是其中一次單絲勿接觸皮膚，

⑤ 每個(gè)部位提問(wèn)3次；檢查的同時(shí)需要提問(wèn)被檢者，是否感覺(jué)到壓力以及壓力出現(xiàn)在左腳還是右腳。

⑥結(jié)果判斷：

· 保護(hù)性感覺(jué)正常：每個(gè)部位能正確感知3次中的2次以上者。

· 保護(hù)性感覺(jué)缺失：每個(gè)部位錯(cuò)誤感知3次中的2次以上。

【痛覺(jué)】

①方法：用大頭針輕刺足底1、3、5足趾腹部及跖底皮膚（見(jiàn)圖3），詢問(wèn)有無(wú)疼痛及疼痛程度。若無(wú)痛覺(jué)，再刺足外側(cè)及足背皮膚。

②結(jié)果判斷：

· 正常：各部位感覺(jué)到輕度疼痛，能忍受；

· 減退或消失：有感覺(jué)但感覺(jué)不到疼痛，完全無(wú)感覺(jué)；

· 過(guò)敏：輕觸即感覺(jué)疼痛，難以忍受。

如果發(fā)現(xiàn)局部痛覺(jué)減退或過(guò)敏，囑患者比較與正常區(qū)域差異的程度。

【溫度覺(jué)】

①分別用盛冷水（5～10℃）和熱水（40～45℃）的玻璃試管接觸皮膚，囑患者報(bào)告“冷”或“熱”。無(wú)明顯感覺(jué)及差異，為溫度覺(jué)消失。

②用Tip-therm涼溫覺(jué)檢查儀（金屬一頭為涼覺(jué)，聚酯一頭為溫覺(jué)，左下圖）置于足背皮膚（圖4），詢問(wèn)其有無(wú)涼、溫感覺(jué)。無(wú)感覺(jué)或比較不出差異，為消失。

圖3　針刺痛覺(jué)檢查示意

圖4　溫度覺(jué)檢查示意

【震動(dòng)覺(jué)】

①首先將128Hz音叉放在被檢者手部（或肘部、或前額），讓患者體會(huì)正常振動(dòng)的感覺(jué)。

②敲擊音叉使其振動(dòng)，將音叉柄部放在大拇趾遠(yuǎn)端第一關(guān)節(jié)突起的上方進(jìn)行雙側(cè)檢查，同時(shí)病人閉起眼睛，詢問(wèn)患者有無(wú)震動(dòng)感覺(jué)，并說(shuō)出震動(dòng)覺(jué)消失的時(shí)間，以判斷震動(dòng)感覺(jué)持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間。

③同一部位重復(fù)檢查二次，并增加一次靜止音叉的檢查（不振動(dòng)）。

④如果被檢者在大拇趾上感覺(jué)不到振動(dòng)，就在其他就近部位重復(fù)檢查（如：踝關(guān)節(jié)、脛骨粗隆）。

⑤結(jié)果判斷：

· 震動(dòng)覺(jué)正常：當(dāng)患者不能感受到震動(dòng)，而檢查者把音叉放在自己示指上仍能感受到音叉振動(dòng)小于10秒鐘。

· 震動(dòng)覺(jué)減退：當(dāng)患者不能感受到震動(dòng)，而檢查者把音叉放在自己示指上仍能感受到音叉振動(dòng)超過(guò)10秒鐘。

· 震動(dòng)覺(jué)缺失：患者未察覺(jué)到震動(dòng)的存在。

【踝反射】

①病人腳放置平面上，足背屈30～45度。

②輕敲病人跟腱以造成踝反射。

③判斷標(biāo)準(zhǔn)：一般輕叩即出現(xiàn)反射。若重扣出現(xiàn)，為減弱；重扣仍無(wú)反射出現(xiàn)，為消失。

周圍神經(jīng)病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)是什么？

1.糖尿病遠(yuǎn)端對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病變（DSPN）診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）明確的糖尿病病史；

（2）診斷糖尿病時(shí)或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；

（3）臨床癥狀和體征與糖尿病周圍神經(jīng)病變的表現(xiàn)相符；

（4）有臨床癥狀（疼痛、麻木、感覺(jué)異常等）者，5項(xiàng)檢查（針刺痛覺(jué)、震動(dòng)覺(jué)、壓力覺(jué)、溫度覺(jué)、踝反射）中任1項(xiàng)異常；無(wú)臨床癥狀者，5項(xiàng)檢查中任2項(xiàng)異常，臨床診斷為糖尿病周圍神經(jīng)病變。

2.DPN確診標(biāo)準(zhǔn)

肌電圖檢查顯示神經(jīng)傳導(dǎo)異常：上肢感覺(jué)性或運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)的傳導(dǎo)速度（NCV）＜50m/s，下肢感覺(jué)性或運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)傳導(dǎo)速度＜40m/s，且同時(shí)存在2支及以上的神經(jīng)傳導(dǎo)異常。

3.DSPN的分層診斷

（1）確診：有DSPN的癥狀或體征，同時(shí)存在神經(jīng)傳導(dǎo)功能異常。

（2）臨床診斷：有DSPN的癥狀及1項(xiàng)體征為陽(yáng)性，或無(wú)癥狀但有2項(xiàng)以上（含2項(xiàng)）體征為陽(yáng)性。

（3）疑似診斷：有DSPN的癥狀但無(wú)體征或無(wú)癥狀但有1項(xiàng)體征陽(yáng)性。

（4）亞臨床DPN：無(wú)癥狀和體征，僅存在神經(jīng)傳導(dǎo)功能異常。

怎么治療糖尿病周圍神經(jīng)病變以預(yù)防足病？

1.治療DPN的基礎(chǔ)——代謝控制

（1）血糖控制

DCCT研究證實(shí)，強(qiáng)化血糖控制可減少1型糖尿病患者神經(jīng)病變的發(fā)生；但VADT、ACCORD、ADVANCE、Steno-2、VA-CSDM等2型糖尿病患者大型臨床研究表明，強(qiáng)化血糖控制對(duì)DPN進(jìn)展無(wú)效，并不能減少新發(fā)DPN的出現(xiàn)。但一般情況下，血糖應(yīng)該控制在理想范圍，在合并感染的足病住院患者中，一般建議先應(yīng)用胰島素強(qiáng)化治療方案（即三餐前短效胰島素睡前中效或長(zhǎng)效胰島素皮下注射）或胰島素靜滴，將空腹和餐前血糖控制在4.4～8.0mmol/ L，餐后血糖控制在10.0mmol/L以下，但對(duì)有多種臟器功能問(wèn)題和病重的患者，餐后血糖可以放寬在7.8～11.1mmol/L。血糖穩(wěn)定后可以改用每日兩次預(yù)混胰島素的降糖方案。

（2）控制血壓

應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）或鈣離子拮抗劑（CCB）類，將血壓控制在140/90mmHg以下。合并嚴(yán)重腎病血肌酐水平升高或腎小球?yàn)V過(guò)率低于60ml/ min/1.73m2者，則慎用ACEI和ARB類，且血壓要控制在130/80mmHg以下。

（3）調(diào)節(jié)血脂

有報(bào)道，LDL-C升高，尤其是氧化的LDL-C參與了DPN發(fā)病。不同ApoE基因型的糖尿病患者患DPN的風(fēng)險(xiǎn)也不同。因此，應(yīng)用他汀類等控制LDL-C水平可能對(duì)DPN有一定幫助，一般應(yīng)控制在2.6mmol/L以下，有心血管危險(xiǎn)因素者，LDL-C控制在1.9mmol/L以下。

（4）戒煙

2.DPN的對(duì)因治療

DPN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及代謝紊亂（山梨醇途徑、己糖胺途徑、非酶糖基化及糖化終末產(chǎn)物形成）、微循環(huán)障礙引起的缺血缺氧及氧化應(yīng)激損傷、同時(shí)伴有炎癥和自身免疫因素、神經(jīng)生長(zhǎng)修復(fù)障礙和維生素營(yíng)養(yǎng)障礙等的參與。

因此，治療應(yīng)針對(duì)發(fā)病機(jī)制的不同方面，目前的對(duì)因療法包括以下幾個(gè)方面：

（1）抗氧化應(yīng)激

此類藥物通過(guò)阻抑神經(jīng)內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)、增加營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)血管的血流量、加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度、增加神經(jīng)Na+-K+-ATP酶活性等機(jī)制，改善糖尿病周圍神經(jīng)病變的癥狀。α-硫辛酸是丙酮酸脫氫酶系的輔助因子，也是目前臨床應(yīng)用最廣的強(qiáng)抗氧化劑。

德國(guó)Ziegler D領(lǐng)銜的ALANDINⅠ、Ⅱ、Ⅲ研究以及Sydney等臨床研究，證實(shí)以抗氧化應(yīng)激為目的的抗氧化劑如α-硫辛酸可對(duì)DPN起到明確的改善神經(jīng)感覺(jué)癥狀和神經(jīng)傳導(dǎo)速度等治療作用。在亞洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（AASD）的指南中，也推薦抗氧化劑α-硫辛酸治療，其應(yīng)用方法有α-硫辛酸針劑600mg/d，靜滴*4周，和600mg一日三次，口服的方法。短期靜滴和口服3個(gè)月以上的方法皆療效確切。但其停藥后仍會(huì)出現(xiàn)，故需要定期應(yīng)用以鞏固長(zhǎng)期療效。

（2）營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)及神經(jīng)修復(fù)

以前認(rèn)為維生素B尤其是B12缺乏是DPN發(fā)病的原因之一，甲鈷胺為蛋氨酸合成酶輔酶，該酶促進(jìn)髓鞘的主要成分卵磷脂的合成，與髓鞘、核糖核體膜、線粒體膜、突觸及受體等的功能有關(guān)，可促進(jìn)核酸和蛋白質(zhì)的合成，改善神經(jīng)元和施旺氏細(xì)胞的代謝，促進(jìn)軸索內(nèi)輸送和軸索的再生。在臨床上應(yīng)用活性B12制劑如甲基鈷胺素，獲得了一定效果。常用藥物劑量是500ug每日三次口服，也可以500～1000ug/d靜滴或肌注，連續(xù)使用1～2周，以獲得更好療效。薈萃分析顯示，甲鈷胺與改善循環(huán)藥物前列腺素合用的療效優(yōu)于單用甲鈷胺。

（3）改善神經(jīng)微循環(huán)

基于DPN是一種糖尿病微血管病變，受損神經(jīng)組織和神經(jīng)元存在微循環(huán)障礙和缺血缺氧。血管擴(kuò)張劑，如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、己酮可可堿；抑制血小板聚集藥物如阿司匹林、西洛他唑；以及前列腺素E1、前列地爾、貝前列腺素鈉等前列腺素制劑可擴(kuò)血管，減輕血液粘稠度。尤其前列腺素E1針劑10～20μg/d靜滴，2周為一療程，對(duì)糖尿病神經(jīng)病變的麻木、疼痛有緩解作用。

（4）改善糖代謝紊亂

醛糖還原酶抑制劑（ARIs）類藥物通過(guò)抑制醛糖還原酶活性、恢復(fù)Na+-K+-ATP酶活性、減少山梨醇和果糖在周圍神經(jīng)組織的沉積，改善糖尿病神經(jīng)病變。目前在日本、中國(guó)已上市的有依帕司他片，通常50mg每日三次，口服。長(zhǎng)期應(yīng)用可改善神經(jīng)感覺(jué)癥狀，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

（5）其他

如，①神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)，包括神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子如神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）、肌醇、神經(jīng)節(jié)苷酯等；②糖基化終末產(chǎn)物形成抑制藥如氨基胍等；③C肽；④蛋白激酶C抑制劑等，目前療效有限或不確切而未在臨床推廣應(yīng)用。

3.DPN的對(duì)癥治療

主要是改善疼痛癥狀。目前藥物眾多，但療效因人而異。包括如下幾種：

（1）三環(huán)類抗抑郁藥物：阿米替林（Amitrip tyline）和丙米嗪（Berkomine）應(yīng)用最為廣泛。杜洛西汀是新一代藥物，但療效并不優(yōu)于阿米替林。

（2）抗驚厥藥物：老的有卡馬西平，新一代的有普瑞巴林，目前RCT研究證實(shí)了其對(duì)DPN的有效性。

（3）抗癲癇藥物：如老藥卡馬西平、苯妥英鈉，研究證實(shí)可有效緩解痛性神經(jīng)病變的疼痛癥狀，但副作用大，目前少用于臨床。新一代的加巴噴丁（Gabapentin）是目前治療糖尿病周圍神經(jīng)病變引起的疼痛的一線藥物。

（4）阿片類鎮(zhèn)痛藥：阿片類麻醉鎮(zhèn)痛藥止痛的原理主要是作用于中樞痛覺(jué)傳導(dǎo)通路阿片受體，提高痛覺(jué)閾值，使疼痛緩解。如硫酸嗎啡、曲馬多等。最常見(jiàn)的副作用是鎮(zhèn)靜、便秘、惡心和嘔吐及成癮。

（5）局部治療藥物：有的患者疼痛部位相對(duì)比較局限，可以采取局部用藥。局部用藥有全身副作用小、與其他藥物相互作用少等優(yōu)點(diǎn)。如已被FDA批準(zhǔn)上市的利多卡因貼皮劑、辣椒素軟膏、消心痛噴劑、硝酸甘油貼膜劑等，尚有人嘗試過(guò)經(jīng)皮神經(jīng)電刺激方法，均有一定的緩解疼痛療效。

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Diabetic Peripheral Neuropathy: Critical Triggering Factor and Aggravating Cause of Diabetic Foot Disorders